医疗美容的发展，随之而来的是医用生物材料的大量应用及发展。目前，可用于软组织填充的材料广泛，如硅橡胶、聚四氟乙烯等植入填充材料以及胶原蛋白和透明质酸等可注射类填充材料。面部填充注射虽然具有微创、风险小、不良反应发生率低的优势，但难免会引起一些不良反应，如肿胀、水肿和淤青等，严重时可能导致皮肤和组织坏死，甚至引起脑栓塞及失明。因此，针对填充用生物材料的安全性评价就显得格外重要，本文对目前临床使用以及在研生物材料的物理化学生物学评价方法进行简要介绍。
生物材料长期与人体组织直接接触，需具有良好的生物相容性。其理想性质为无免疫原性，降解后无毒性，机械性能良好，成本低且易处理。
可生物降解填充剂通常在6个月至1年内被人体吸收，半永久性填充剂可持续1~2年。可生物降解填充剂通过刺激新胶原生成，以达到更持久的美容改善效果，并具有发生不良事件或严重并发症的风险低，且易于矫正的特点。
脂肪移植始于抽脂手术后。自体脂肪来源丰富，生物相容性好，对比其他填充物，患者接受度更高。此外，自体脂肪含有天然干细胞，其再生潜力有利于改善面部组织，修复瘢痕和晒伤。但是，脂肪移植效果因个体和技术，甚至移植部位而异，手术过程繁琐，比合成可注射填充剂更耗时。Sito等分析表明，自体脂肪相比其他填充剂更易导致血管并发症，且是最常导致失明的填充材料。也有案例报道发生血管栓塞引起视力障碍，甚至脑梗死，可能是填充物注射入面部血管所致。Ozer等研究表明，将富血板血浆与自体脂肪移植结合进行面部填充，前者含有多种生长因子，可以增强体内外脂肪细胞衍生干细胞的增殖。
胶原蛋白(Collagen)是最早使用的注射填充剂之一，主要来源有牛、猪以及人。人源胶原蛋白又分为生物工程、人尸和自体三种。胶原蛋白是真皮的主要成分之一，可减少注射过程中的瘀伤和疼痛，并将衰老皮肤中丢失的结构成分恢复，有利于改善皮肤弹性，增加皮肤含水量，减少皱纹，是各类与皮肤相关抗衰老研究的重点。研究表明，胶原蛋白可维持12~18个月，但需冷藏保存，储存成本较高。注射胶原蛋白最常见的不良反应是致敏，在使用牛和猪胶原蛋白之前，必须进行皮肤试验。相比之下，人源性胶原蛋白填充剂不需要皮肤测试，副作用更少。
透明质酸(Hyaluronic acid，HA)是目前应用最广的面部填充剂，是人体细胞外基质中的主要多糖，易降解，存留时间短，也具有广泛的药理活性，如抗炎、伤口愈合、组织再生等，可刺激胶原生成，减少皱纹，增加皮肤弹性。Schuurmans等将透明质酸进一步化学修饰产生交联，可降低成本，提高纯度，并降低免疫反应。Cho等将透明质酸与明胶、壳聚糖、纤维素和聚乙二醇组合，显示出优异的生物相容性。根据交联方式，透明质酸还能分为单相型和双相型，虽然双相型更易于注射，但根据统计分析，单相型注射疼痛率低且效果更持久。也有研究显示，加入了利多卡因的新型双相型的效果优于单相型。填充效果一般可持续6~18个月。透明质酸过敏反应发生率低，常见症状为发红和肿胀，或是因技术原因导致的水肿。统计分析表明，鼻唇沟填充中透明质酸并发症发生率最高，但多为轻度、一次性和可逆性的。采取注射透明质酸酶治疗注射后引起的血管堵塞，成功率并不高。Artzi等证明透明质酸填充剂所造成的延迟炎症反应可使用抗生素治疗。
左旋聚乳酸（Poly-L-lactic acid，PLLA）是“童颜针”的主要成分，与透明质酸的单纯填充相比，它可以募集巨噬细胞、成纤维细胞以及刺激胶原蛋白的产生，从而改善皮肤纹理。左旋聚乳酸具有良好的生物相容性，注射到人体内后，可以在酶的作用下分解成水和二氧化碳。其代谢途径与乳酸相同，在大约9个月时完全降解。最早于2004年被FDA批准用于改善HIV引起的面部脂肪萎缩，后于2009年批准用于改善正常人群的衰老性深度皱纹。作为半永久性填充材料，聚乳酸的效果持续时间明显长于其他材料，一般可持续2年，甚至更长。聚乳酸的不良反应较少，大多数情况下能自行消退，偶尔发生的肉芽肿和结节也与不正确的注射区域以及注射技术有关。但有报告显示，患有多种慢性病的人在注射左旋聚乳酸后发生视网膜动脉阻塞。
羟基磷灰石钙（Calcium hydroxyapatite，CaHA）是人体骨组织和牙齿的一种矿物质成分，具有良好的生物相容性。其产品由悬浮在羧甲基纤维素钠凝胶中的24~45微米羟基磷灰石钙球形颗粒组成，当凝胶被吸收时，微球可以充当胶原蛋白沉积的支架，效果持续12~18个月。2006年，FDA批准其用于治疗HIV感染患者的面部脂肪萎缩和治疗中度至重度面部皱纹。尽管CaHA上市时间较短，但已成为第二大受欢迎的软组织填充剂，与胶原蛋白和HA相比，CaHA的患者满意度更高，效果更持久。但其使用仅限于嘴唇的泪沟区域和下眼眶边缘，还应避免在炎症部位注射。常见的不良反应是肿胀、发红和结节，肉芽肿较少见，结节大多发生在嘴唇及鼻部周围。
聚己内酯（Polycaprolactone，PCL）的主要成分是70% CMC（凝胶载体）和30% PCL。PCL具有良好的生物相容性，可生物降解，并能刺激自身胶原蛋白再生，使皮肤达到自然紧实的效果。2009年，一种胶原蛋白刺激器Ellansé获得欧盟（CE）标志。Sezer等的研究证明，将利
多卡因加入填充剂中可以加速刺激新胶原蛋白的产生。PCL具有较高的结晶度和疏水性，因此相比其他填充剂，其生物降解率较慢。据报道，Ellansé（Sinclair Pharma，UK）的持续时间从9个月到4年不等，FillerX TM（韩国加纳研发公司）通过在交联HA基填料中添加PCL微球，持续时间可达4年。聚己内酯的不良反应发生率低，大多数情况下为轻微症状。Lin等的研究表明，在2015年至2018年的3年间，未发现肉芽肿或血管内注射病例。
脱细胞基质（Acellular dermal matrices，ADMs）是在细胞外基质成分与结构的基础上，通过脱细胞工艺去除细胞而保留其生物活性成分的基质材料，主要来源包括人、牛和猪。它可以诱导并促进成纤维细胞的迁移和释放诱导剂，实现胶原蛋白与组织的结构重塑。ADMs可用于烧伤治疗、隆鼻、唇腭裂、眼周缺陷等面部整形及美容。研究表明，其注射后的效果持续12~48个月，甚至可能更长。与传统填充物不同，ADMs注射几个月后才能出现明显效果，且注射成本较高，但副作用较小。
永久性材料基本上是不可吸收的，在某些情况下即使有可能，通常也很难移除彻底。
聚甲基丙烯酸甲酯（Poly-methlmethacrylate，PMMA）由20%不可吸收的PMMA和80%牛胶原蛋白组成，于2006年成为第一个被FDA批准作为永久填充剂，2014年12月获批用于治疗痤疮瘢痕。临床研究表明，PMMA治疗萎缩、抑郁和面部皱纹是有效、持久、安全且令患者和医生满意的。临床上，患者需二次或以上治疗才能得到较满意的效果，且由于注射后PMMA的可延展性长达3天，在此期间，面部运动或按摩可能会导致产品移位。和其他填充剂相比，PMMA的使用和普及度较低。PMMA相关并发症的一般发生率为4.9%，肉芽肿为1.9%。植入后多年，可能会发生迁移，因为颗粒被胶原纤维包围，通常难以被人体吸收，表现为硬化症或结节，需要手术干预。
聚丙烯酰胺凝胶（Polyacrylamide hydrogel，PAAG）是聚丙烯酰胺和注射用水按照一定配比形成的胶状聚合物，稳定、无毒、无过敏性以及无黏性。2001年获得欧盟认证，品牌名称为Aquamid，也在许多其他国家/地区可用。虽然Aquamid已经在美国进行了安全性和有效性试验，但尚未获得FDA的批准，目前仅可用于治疗HIV相关的面部脂肪萎缩。但有研究表明，使用这种永久性填充剂后会发生许多不良事件，如疼痛和血肿等短暂性、非显著性症状，或者由于手术操作、感染、组织反应引起的凝胶积聚、肉芽肿、炎症等。2006年因大量不良反应报告，中国停止了PAAG的使用。
聚四氟乙烯（ePTFE）是一种惰性的膨体聚合物，具有稳定的物理和化学性质，硬度不仅能满足局部组织结构的支撑要求，而且具有一定的韧性，从而获得自然而真实的感觉，良好的生物相容性，临床应用效果好。1982年首次用于重建软组织缺陷，通常用于面部的下1/3，如嘴唇填充、鼻腔增大、鼻唇沟和下颌填充。临床随访观察显示，无慢性炎症、吸收、萎缩等长期并发症，且相比其他填充剂，植入物易取出，但有报告指出其不适用于唇部手术，因为唇部周围肌肉运动过强，易导致植入物被破坏。许多文献报道了ePTFE在整形外科中的应用。
2.1 材料化学组成分析
2.2 材料溶出物
2.3 降解
2.4 材料化学物质的允许限量
2.5 分子量
2.6 红外鉴别
2.7 渗透压
2.8 pH值
2.9 蛋白质
2.10 重金属含量
2.11 细菌内毒素含量
2.12 炽灼残渣
3.1 剪切黏度
3.2 乌式黏度
3.3 外观
3.4 粒径分布
3.5 溶胀度
3.6 推挤力
3.7 弹性
3.8 流变性
4.1 总则
4.2 细胞毒性试验
4.3 刺激试验
4.4 致敏试验
4.5 全身毒性试验
4.6 植入试验
4.7 遗传毒性
4.8 血液相容性试验
4.9 免疫毒性和免疫原性评价试验
4.10 生物降解
我国于2000年发布并实施《医疗器械监督管理条例》，自此开始对医疗器械的监管体系。同年12月，批准上市了我国第一个软组织填充物聚丙烯酰胺水凝胶（奥美定）。相比美国和欧洲来说，我国面部注射材料发展时间短、产品少、结构不合理，且不可吸收材料在我国上市早，对此的风险认知不足。2006年，因不良反应问题，奥美定退市。面部注射的不良反应一直存在，如皮肤变色、水肿、结节、炎症和血管并发症，面部血管丰富，特别是眼周处，最严重的不良反应是致盲，也有发生眼动脉及脑动脉阻塞的情况。有研究表明，炎性结节可能是由于细菌生物膜感染导致。对于永久性填料还要考虑随着时间推移以及面部肌肉变化，导致填充物局部迁移的风险。
如何减少并发症的发生率以及术后的处理是目前的关注点之一。医疗美容类产品的有效性与安全性不同于其他医疗器械，不仅在于材料本身以及成品的理化性能和生物学评价，更重要的是取决于术后效果的满意度，甚至对于临床试验为境外人群的评价，还需考虑到人种差异。
想要预防并发症，更考验临床医生对于产品的熟悉程度和注射技术。所报道的不良反应中很大部分来自于不规范机构的非专业医师操作，不仅术中存在很大风险，对于术后并发症的处理也大大增加了难度。对于预防，首先要掌握的就是面部解剖结构，尤其是面部血管的分布与走向以及皮肤层次。其次可采用小剂量缓慢注射、使用钝头针、注射前回抽试验、使用血管收缩剂以及压迫眦部血管等方法。李芯等的研究表明，使用彩超辅助外加压迫眦部血管可取得较好效果。使用高频超声、MRI或PET CT等有利于术后观察及远期随访。
目前，我国对于面部注射填充物的管理还需加强。对于填充物的有效性，其实是一个综合概念，主要决定于就医者的心理受益，然而这种评判标准主观性与不确定性较多，无法作为一种通用标准，因此所采取的大多是能客观量化的指标，如皱纹严重分级程度，而将满意度作为次要指标。完善评价体系还有很长的路要走，组织工程、3D打印技术的发展以及研究的不断创新，或许在不久的将来能找到答案。
医疗美容行业的特殊性在于其受试者是正常人而非传统医药行业的患者，目的在于面部的改善而非疾病治疗，这就导致产品的有效性评价较主观而非客观。相比国外，我国对于医疗器械的管理时间较短，目前主要是对产品的理化性能及安全性进行评价。临床上由于个体差异性以及评价标准过于主观，且最终效果及不良反应发生率与医师的水平也有极大的关系，故对于面部注射填充产品，非临床与临床评价有必要相互衔接，才能更大程度保证受试者的满意度。
2024-01-08
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