医疗器械血液相容性评估方法

许多常用的医疗器械，例如导管、体外循环系统和血管内移植物，都会与循环血接触。因此，在将这些器械提交给监管机构寻求批准之前，需要评估其血液相容性，例如溶血和血栓形成的风险。评估所需的测试取决于所涉及的特定医疗器械的接触类型和持续时间（ISO10993-4医疗器械的生物评定第4部分：与血液相互作用的试验的选择）。

标准中重点显示的测试用于评估血液相容性的不同方面。例如，溶血反应决定了医疗器械、材料引起的红细胞溶解程度和血红蛋白的释放。还可以设计其他特定的血液相容性测试，以在临床应用过程中模拟医疗器械或材料的几何形状、接触条件和流动动力学，并确定血液、材料和器械之间的相互作用。

- 对于直接与循环血液接触的医疗器械：

无论接触持续时间长短，如果在风险评估过程中未另外解决的话，美国FDA建议考虑进行溶血测试、补体激活和血栓形成测试。

- 对于仅与循环血液间接接触的医疗器械：

间接溶血测试可能是合适的，因为间接接触血液的器械通常不需要补体激活和凝血测试。

- ISO10993-4指出“短暂地或瞬态接触循环血液的器械或器械部件（例如刺血针、皮下注射针头、毛细管，使用时间少于1分钟）一般不需要血液/器械相互作用测试”。

因此，应基于适当的风险分析来考虑进行血液相容性测试的必要性。

尽管通过ISO认证的测试是制定生物相容性测试计划的良好起点，但是由于ISO10993-4和FDA建议的典型测试的特定设置，评估与循环系统接触的医疗器械的血液相容性有时可能会遇到困难。

例如，氧合器和血液透析装置具有较大的内表面积，这使得即使可以执行，但是也难以对血栓形成进行典型的视觉评估。此外，无法将各种外部器械（例如体外回路和其他将血液引导通过该设备并返回患者体内的设备）直接插入测试动物中，这使得FDA首选的犬体内血栓形成研究对这些特定器械毫无用处。因此，对于这些器械，应考虑使用另一套血栓形成的分析方法，以评估因预期用途可能引起的与血液相容性相关的风险。实例包括静态测试，例如血小板和白细胞计数/激活以及部分凝血激活酶时间。

但是，在完成所有生物相容性测试之后发生变化的医疗器械又如何呢？制造商和监管机构每天都面临这个问题。例如，制造和加工参数的变化会影响生物相容性。可能影响生物相容性的另一个常见变化是树脂供应商的变化。但是，并非所有更改都需要对医疗器械的生物相容性（包括血液相容性）进行全面评估。

所有适用标准（包括ISO10993、FDA指导文件和ISO14971）中的指南都强调，重要的是应使用基于风险的方法来确定实施更改后真正需要进行哪些其他测试。

例如，FDA指南特别指出：“在评估器械变更时，申请者应具体说明变更是否会导致任何直接或间接接触组织的部件发生变化，并且通常不需要进一步的生物相容性信息。但是，如果这一更改可能对未更改的直接或间接接触组织的其他部件产生影响，则应进行生物相容性评估以评估更改的潜在影响。”

ISO10993-4还强调：“对已经临床认可的器械的更改，应考虑其对血液/器械相互作用和临床性能产生的影响。这类变动包括在设计、几何形状方面的改变，表面的变化或材料主要化学成分的变化，以及在材质、多孔性或其他性能方面的变化。”

总体而言，应根据具体情况考虑所有更改，并使用与特定医疗器械相关的生物相容性文件随附的书面风险评估来应对。

根据美国FDA的建议，风险评估通常应从器械评估开始，包括器械的材料成分、制造过程、器械的临床使用（包括预期的解剖位置）以及器械的使用频率和持续时间、接触类型。应根据可获得的信息从生物相容性角度来确定潜在风险。这些风险包括与更改器械的物理或化学性能相关的风险，还有可能会更改器械物理化学性能的制造和加工方面的风险。必须对更改后的器械的血液相容性方面进行相同的评估。

从材料中迁移出来的化学成分是否会对部件产生作用；

器械是否倾向于引起血栓形成或由于其表面特性而发生溶血。

换句话说，确定新材料是否会释放出影响血液相容性的化学成分，或者设计上的更改是否影响所述器械的几何形状或表面特性，从而可能导致血栓形成。

根据FDA的指南，“仅评估材料的变化，而不评估器械的几何形状或表面特性，'静态'条件测试（例如轻轻搅拌血液，而不模拟临床流程）就足够了。”因此，评估更改的设备的血液相容性的第一步应确定表面特性是否保持不变。表面特性由器械接触血液的部件表面的光滑度（如裂缝或缝隙）定义。

这是评估的重要组成部分，因为由加工引起的表面变化即使是微米级的，也可能导致表面的几何形状变化或化学变化，进而可能引起不利的生物反应，即使该基材在类似应用中已有悠久的安全使用历史。可以使用诸如扫描电子显微镜（SEM）之类的高分辨率显微镜技术来进行表面分析，以确定新的表面是否与该器械的先前版本类似。

如果证明表面特性相似，则可能不需要使用NAVI模型或同等替代动物模型进行体内血栓形成试验。根据ISO10993-2，只有在证明动物试验与其目的相关且可靠时，才认为该动物试验是合理的，并且所产生的数据对于正确地表征和评估试验材料在医疗器械的使用环境至关重要。因此，如果表面特性保持不变，则任何与表面摩擦相关的血液不相容性的总体风险都可以被认为较低，并且该器械与先前测试的配置类似。

考虑到这一点，当器械与血液接触时，仍应评估新材料的可浸出成分是否会导致任何问题。FDA指南指出，“特别是一系列体外试验，包括评估血小板（例如黏附、激活）和凝血系统（例如凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、部分凝血激活酶时间（PTT）），也许可以代替体内血栓形成试验。”

另一方面，PTT测试可测量医疗器械可提取成分形成血块的能力或潜力。这是静态体外测试的一个示例，可用于评估医疗器械与循环系统接触的部件发生变化后可提取成分的情况。

因此，如果证明了其表面特性与该器械已经投放市场的版本相似，并且血液相容性和血栓形成性的筛查测试表明不良反应的可能性没有升高，那么可以得出结论，该器械的新版本具有血液相容性，并且无需进一步测试其他与血液相容性相关的终点（ISO10993-4）。