《北京市医疗器械审评检查新300问》——临床检验产品篇

近日，北京市医疗器械审评检查中心精心推出《北京市医疗器械审评检查新300问》（以下简称《新300问》），是对2023年版本的全面优化、更新及拓展。

《新300问》是根据“北京器审咨询和预约系统”和北京药品医疗器械创新服务站收集的企业咨询问题整理而成，分为有源产品、无源产品、临床检验产品、医疗器械质量管理体系四篇。现分篇分享给大家。

61.定性检测体外诊断试剂阳性判断值研究，需要考虑哪些因素？

答：结合ROC曲线，考虑灵敏度、特异性等因素。

62.拟申报注册的性激素定量检测试剂在不同人群（不同性别、不同年龄）有不同的参考区间，但是这属于已知的生理变化产生的不同参考区间。针对以上情况，临床评价时是否可以不进行分层统计？

答：如果该检测试剂在不同人群中的临床性能没有差异，不需要分层统计。

63.A公司拟申报的第二类体外诊断试剂委托B公司进行生产，在产品性能评估试验阶段，是否可以选择不在受托方B公司的实验室，在本公司的两个实验室进行？

答：可以，没有强制性规定，提交的注册资料根据实际情况编写即可。

64.某公司研发的干化学分析仪与配套试剂计划同时申报注册，因该试剂项目没有有证参考物质，准确度指标采用回收试验的方法。请问仪器注册检验时准确度指标检测该公司用纯品配制的样本，计算相对偏差是否可以？

答：建议与试剂盒统一。

65.拟申报的第二类体外诊断试剂属于《免于临床试验体外诊断试剂目录》的产品，适用样本类型除血清、血浆、全血外，还有末梢全血（指尖血）。那针对末梢全血（指尖血）这一样本类型是否需要进行临床试验？

答：根据《免于临床试验体外诊断试剂目录》，预期用途为患者自测或新生儿检测相关的产品，不属于免于临床试验的产品范围。如该产品无上述情况，可以免于临床试验。

66.某公司研发中的第二类体外诊断试剂（方法学：荧光免疫层析法），免于进行临床试验，适用样本类型为血清，血浆，全血。在性能研究中已经对血清-血浆、血清-全血样本一致性进行研究，并证明血清、血浆、全血样本的检测结果具有可比性。临床评价中，是否需要单独评估全血样本？选择血清样本做待评价试剂与对比试剂的比对研究是否可行？

答：（1）已确定全血与血清样本有可比性，无需再单独评估全血样本；

（2）可行，根据《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》（2021年第74号）：“如果待评价试剂包括几种样本类型，应进行样本适用性研究。对于研究中显示可比的样本，可仅选择一种样本类型进行方法学比对研究。”

67.拟申报产品是一个用于尿液检测的笔型检测卡，实际临床检验时有两种加样方式（可以插尿杯，也可以淋尿）。该产品在做注册检验和临床评价时，是否可以只采用一种加样方式，还是两种加样方式都需要体现？

答：注册检验可以只做一种，临床评价在检验方式不一致时需分别评价，或提供典型性声明。

68.糖化血红蛋白检测系统包含仪器（糖化分析仪及配套层析柱）、试剂（溶血剂、洗脱液A、B）及校准品、质控品。试剂部分中，溶血剂为样本处理用试剂，不参与糖化血红蛋白的洗脱、分离过程；洗脱液A和洗脱液B离子浓度不同，二者需配合使用梯度混合得到不同离子浓度的溶液，以洗脱结合能力不同的血红蛋白，从而得到相应的血红蛋白色谱图，计算出糖化血红蛋白的百分比。

《体外诊断试剂分类子目录（2013版）》中糖化血红蛋白分析用洗脱液属于蛋白质检测试剂，而《体外诊断试剂分类目录》（2024年第58号）中已删除了糖化洗脱液产品。在新版目录实施之后，糖化血红蛋白检测试剂应如何进行注册？

答：根据《体外诊断试剂分类目录》及《关于实施〈体外诊断试剂分类目录〉有关事项的通告》解读(https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/zhcjd/zhcjdylqx/20240511174202192.html），“四、医疗器械注册备案管理有关政策-（六）其他-一是原已注册或备案的产品未纳入《分类目录》的，注册人/备案人应当按照医疗器械分类界定工作有关要求申请分类界定，并根据分类界定结果依照有关规定申请注册或办理备案。如糖化血红蛋白洗脱液，该产品不能单独实现临床检验用途，且不是通用性样本处理用试剂，因此应当与配合使用的其他试剂作为一个试剂盒注册。又如富血小板血浆样本提取试剂，其提取的富血小板血浆不用于体外诊断，而是用于软骨、眼科、创伤等的治疗，因此不属于体外诊断试剂的范畴，未纳入《分类目录》。”

糖化血红蛋白溶血剂为样本处理用产品，编码21017，可单独备案，也可作为糖化血红蛋白检测试剂盒的组分；洗脱液A、洗脱液B不能单独注册/备案，应作为糖化血红蛋白检测试剂盒的组分，进行试剂盒的注册申报。

69.由于GB4793.9-2013《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第9部分：实验室用分析和其他目的自动和半自动设备的特殊要求》在2024年4月已经废止，GB/T42125.14-2023《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第14部分：实验室用分析和其他目的自动和半自动设备的特殊要求》不适用于体外诊断设备，拟申报的一款体外诊断设备在进行注册检验时，是否需要执行GB4793.9-2013《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第9部分：实验室用分析和其他目的自动和半自动设备的特殊要求》标准？应按照哪些标准进行电气安全检测？

答：不需要执行已作废标准；临床检验器械电气安全应符合GB 4793.1-2007 《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第1部分：通用要求》、GB 4793.6-2008《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第6部分：实验室用材料加热设备的特殊要求》（如适用）、YY 0648-2008《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第2-101部分：体外诊断(IVD)医用设备的专用要求》及其他适用的国家标准、行业标准。

70.根据《体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则》中“2.国内已有同类产品批准上市的申报产品，可选择自行建立参考区间，也可以选择验证该产品境外注册试剂说明书中的参考区间（进口注册适用），或其他国内已注册产品参考区间，但应首选注册申报中临床试验或临床评价中方法学比对时，所选择的对比试剂的参考区间进行验证。如验证通过，可直接采用经验证的参考区间；如验证不通过，应建立参考区间。”，在进行定量试剂参考区间研究的方案制定时，是否可以选择验证国内已注册同类产品（对照）的参考区间？

答：采用验证的方法确定申报试剂参考区间时，需要满足以下条件：第一，原始参考区间的研究应系统全面，具有可信性，如已发布实施的临床检测参考区间标准等;第二，检测系统需具有可比性；第三，参考区间研究的分析前因素需具有可比性，如参考个体的状态，标本采集和处理程序等; 第四，参考人群的适宜性。原始参考区间研究所采用的参考人群应在人群分布的地理位置、人口统计学特征等方面与申报试剂预期适用人群相一致，或包含符合参考区间建立参考样本数量要求的上述参考人群。如不能同时满足上述条件，申请人需建立自己的参考区间。

71.血清淀粉样蛋白A、糖化血红蛋白、C反应蛋白、降钙素原、D二聚体等荧光免疫层析试剂，技术要求中准确度这一指标，可否采用企业参考品代替有证参考物质进行检测？

答：通常情况下准确度检测方法为检测有证参考物质、方法学比对及回收试验，申请人需根据试剂的实际情况，选择合适的试验方法。如检测项目有适用的行业标准，需符合标准规定。例：YY/T 1513-2017《 C反应蛋白测定试剂盒》中规定准确度可以使用有证参考物质或具有溯源性的企业参考品。

72.拟申报产品体外诊断试剂在递交注册资料前，欲增加适用机型，是否可以在本次申报时和之前的资料同步递交？

答：可以，提交注册前，需完成试剂在新增加机型上的性能验证。

73.体外诊断试剂产品技术要求中质控品及校准品的性能指标是否需要考虑均一性？

答：对于单独注册的质控品或校准品、包含质控品和/或校准品且能报告具体量值的体外诊断试剂，技术要求中性能指标应至少包括质控品和/或校准品的均一性指标，其他指标可依据产品具体情况进行设置。

74.如何选择体外诊断试剂的参考区间确定的路径？

答：根据《体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则》，确定体外诊断试剂的参考区间可通过参考区间的建立和验证两种方式完成。申请人或注册人应根据申报产品的适用性选择合适方式研究。所有申报产品均可采用建立的方式确定其参考区间。具体方法参照指导原则要求。

75.定量检测体外诊断试剂的精密度试验设计，是否要对各影响因素进行单独评估？

答：定量检测体外诊断试剂的精密度受操作者、测量仪器、测量程序、试剂批次(lot)、校准（校准品批次，校准周期）、运行（run）、时间、地点、环境条件等多种因素影响。一般情况下，无需对各个影响因素进行单独评估，可采用平衡嵌套设计，将各相关因素整合在一起设计精密度试验，获得重复性、实验室内精密度、实验室间精密度和批间（lot-to-lot）精密度的分析结果。

76.体外诊断试剂说明书【主要组成成分】项下“需要但未提供的物品”注册证号/备案号/货号如何填写？

答：体外诊断试剂说明书【主要组成成分】项下“需要但未提供的物品”应列明检测所需但未包含在本试剂盒中的试剂名称。如该试剂已取得注册证号/备案号，需注明“注册证号/备案号及货号”；如该试剂正处于注册/备案阶段，需注明“货号及注册证号:（留空）/备案号:（留空）”，并在完成注册/备案后由注册人自行添加具体文号。

77.多个单一免临床试验体外诊断试剂组合为多项联检产品，能否免于进行临床试验？

答：首先，根据《医疗器械注册单元划分指导原则》，对于联检项目中的被检物质，应对特定适应症有协同诊断意义，否则不建议进行联检。其次确认产品与免临床目录产品的一致性，待检项目应与免临床目录检测靶标、产品描述范围一致且联合检测不扩大产品适用范围，此种情况下多项联检产品可以免于进行临床试验。

78.制备企业参考品是否需要使用临床样本？

答：企业参考品是产品设计开发和质量控制的重要工具之一。建议制备企业参考品时优先使用临床样本，对于非常罕见的样本可以考虑使用替代样本，如病原体培养物或细胞系等，具体应符合相关产品的指导原则。

79.体外诊断试剂稳定性研究储存条件有什么要求？

答：体外诊断试剂稳定性是在制造商规定界限内保持其性能特性的能力。在进行试剂稳定性研究时，应充分考虑可能影响试剂性能或效果的变量，考虑环境因素的变化，包括最不利情形（the worst case）。研究过程中试剂应储存在制造商规定的条件下，该条件根据测试用设备的能力或产品的预期储存条件来设定，应能充分验证最不利条件下的产品稳定性。研究结果应能证明申报产品在声称的储存条件和时间内能够满足稳定性要求。建议申请人在研究资料和稳定性声称中明确储存条件的具体范围，如“2~8℃条件下保存”，不建议采用“冷藏”、“冷冻”、“室温”等不确定字样描述储存温度。

80.体外诊断试剂产品技术要求的性能指标中是否必须纳入“稳定性”指标？

答：依据《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家药监局2022年第8号通告）“四、性能指标要求”中的举例，“医疗器械货架有效期”属于“不建议在技术要求性能指标中规定的研究性及评价性内容”。此建议也适用于体外诊断试剂的产品技术要求，“稳定性”可不纳入体外诊断试剂产品技术要求的性能指标中。

81.什么是体外诊断试剂的检测系统？

答：体外诊断试剂的检测系统是指由样本处理用产品、检测试剂、校准品、质控品、检测设备等构成的，可完成样本从处理到最终结果报告所有阶段的组合。整个检测系统经过充分的安全有效性评价并获得批准。

体外诊断试剂在产品注册过程中，可能未包含完成检测的所有其他产品，此时需要将配套的产品在说明书中予以明确，确保检测过程按照所有配套产品组成的检测系统进行。例如，对于不包括提取试剂的核酸检测试剂，在性能评估和临床评价过程中，均需采用说明书声称的配套提取试剂。

82.采用酶联免疫法的试剂盒，反应模式是否可由“两步法”变为“一步法”？

答：酶联免疫检验方法根据反应模式分为“一步法”和“两步法”。“一步法”是将待测样本和酶标记抗体同时加入到反应孔中进行反应，“两步法”则是先将样本加入到反应孔中，待该步骤反应结束后再加入酶标记抗体。两种方法的实验步骤不同，前者缩短了反应时间，但可能导致产品性能降低。所以，不建议通过变更注册将“两步法”变为“一步法”。

83.体外诊断试剂样本稳定性研究用样本应当重点考虑的因素是什么？

答：应重点考虑样本浓度的选择，至少包含阴性样本、弱阳性样本和中/强阳性样本，以考察不同浓度样本的稳定性及对检测是否产生影响。

84.体外诊断试剂的分析性能评估中要求使用不同来源的样本进行研究，如何理解“不同来源”？

答：为了考察体外诊断试剂的分析性能，通常要求选择不同时间、不同地点、具有不同代表性（例如年龄、性别、人种、其他情况等）的适用人群样本进行检测能力的评价，即选择“不同来源”的样本进行评价。代表性样本的选择应根据该产品本身的特点和临床预期用途等因素进行确定。

85.体外诊断试剂说明书【产品性能指标】中需要说明什么内容？

答：体外诊断试剂说明书【产品性能指标】中需要说明产品的全部分析性能评估和临床试验结果。对免于进行临床试验的体外诊断试剂，需说明其临床评价的结果。

86.免于进行临床试验的体外诊断试剂是否需要完成注册检验才可以开展临床评价？

答：免于进行临床试验的体外诊断试剂无需在完成注册检验之后再开始进行临床评价，但产品必须完全定型后，方可开展临床评价。

87.由于不同场景的用户对试剂盒的组份需求有差异，因此，根据用户的场景选择是否配备采便纸、检测流程卡和生物安全袋，是否可以通过内部体系管理进行质量控制，做到两种使用场景组装区分，还是是否必须进行变更申请进行上述调整？

答：按照《体外诊断试剂注册与备案管理办法》第一百一十四条要求，主要组成成分中载明的独立试剂组分可单独销售，根据此问题描述，原则上可进行内部质量体系管理控制。

88.定性体外诊断试剂阳性判断值变化时是否需要提交检验报告？

答：需要。定性检测试剂阳性判断值发生变化时可能导致样本的检测结果发生改变，无论产品技术要求中的性能指标及检验方法是否发生变化均应提交检验报告，可为委托检验报告或自检报告。

89.体外诊断试剂注册变更时，什么情况下需要提交产品检验报告？

答：体外诊断试剂注册变更时，如涉及产品技术要求变化，如性能指标、检验方法、企业参考品、国家参考品变化，应提交针对产品技术要求变化部分的检验报告。可以为自检报告或委托检验报告。一般情况下，产品技术要求不发生变化的，无需提交检验报告，但当产品发生反应体系、阳性判断值等可能影响检验方法、结果判断的实际变化时，应重新考虑检验用产品规格的代表性，必要时提交新的检验报告。

90.已上市体外诊断设备仅变更生产地址，是否需要提交分析性能评估资料？

答：当申报产品同时满足以下条件时，也可采用验证原始参考区间的方法确定其参考区间：第一，原始参考区间的研究应系统全面，具有可信性，如已发布实施的临床检测参考区间标准等；第二，检测系统需具有可比性；第三，参考区间研究的分析前因素需具有可比性，如参考个体的状态，标本采集和处理程序等；第四，参考人群具有适宜性，即原始参考区间研究所采用的参考人群应在人群分布的地理位置、人口统计学特征等方面与申报试剂预期适用人群相一致，或包含符合参考区间建立参考样本数量要求的上述参考人群。考虑到国内业界公认参考区间如卫生行业标准中明确的参考区间，其建立时均采用了广泛适宜的参考人群、规范的分析前因素等，因此申报产品在选择该参考区间进行验证前，可不再考虑第三和第四条。

91.体外诊断试剂增加适用机型的变更注册中，如在新增机型上试剂或样本的加样量发生变化，是否需要提交临床评价资料？

答：体外诊断试剂在组成成分、生产工艺和预期用途无变化的情况下，申请增加适用机型，如在新增机型上试剂和样本加样量均无变化或虽有变化，但最终反应体系中试剂、样本加样量比例不变时，一般无需提交相关的临床评价资料；如在新增机型上最终反应体系的试剂、样本的加样量比例发生变化，则变更注册时应针对此项变化内容同时提交相应的临床评价资料。

92.体外诊断试剂增加新的适用仪器，在产品变更情况描述中应注重描述什么内容？

答：体外诊断试剂增加配套使用的仪器，应着重描述拟新增仪器与已批准仪器的相同点和不同点，包括仪器的注册信息、结构组成、仪器本身的性能、模块以及反应程序设置参数和反应体系。为直观形象地展示异同，建议采用文字结合图示的方式进行描述。

93.体外诊断试剂性能指标发生变化时，注册人应如何提交变更声明？

答：当注册人申请变更产品性能指标时，在变更声明中需明确产品性能指标发生变化的原因及目的，详细描述产品的具体变化，并分析其对产品性能的影响。如注册人声称产品未发生变化，需从产品设计开发角度详细说明产品未发生变化但是性能指标发生变化的原因，并需提供支持性资料。