医疗器械生物学评价方法及趋势

近几年，国内外医疗器械生物学评价标准、法规不断更新，在ISO 10993-1: 2009的基础上，美国FDA于2016年6月16日发布了指南文件FDA Guidance，国际标准组织委员会ISO于2018年8月17日更新发布了医疗器械生物学评价标准ISO 10993-1: 2018，我国国家药品监督管理局NMPA在重点参考美国FDA生物相容性指南文件的同时，结合ISO 10993-1: 2018及《医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械 [2007] 345号）等于2018年11月12日制定了《医疗器械生物学评价指导原则第1部分：总则（征求意见稿）》。

从FDA、ISO及NMPA指南文件的更新内容中，我们不难总结出未来医疗器械生物学评价的重点及与现阶段相比的一些趋势变化：

以上评价指南适用于与人体直接或间接接触的无菌或非无菌医疗器械的成品，综合考虑原材料成分、生产工艺、清洗灭菌处理工艺、物理结构（大小、表面特性、几何构型等）、预期用途等，对于关键的无菌医疗器械有时甚至还需考虑产品内包装材料。

药械组合器械的评价，除了要遵循以上指南，还需进行附加或改进试验；由纳米材料组成或会生成纳米材料的医疗器械，其生物学评价需进行特殊考虑。

以上指导原则不适用于生物制品或药品的生物学评价。

医疗器械的生物学评价需贯串产品整个生命周期，若产品设计变化会对人体造成潜在的风险，则应对变更后的器械重新进行生物学评价，比如产品的原材料供应商发生变化、生产工艺的关键参数发生变化、产品的临床预期用途发生变化、产品的贮存和运输条件发生变化等。

特定类型医疗器械的生物学评价应遵循针对性更强的专业标准，比如牙科器械，选择行业标准ISO 7405/ YY/T 0127 进行口腔医疗器械的生物学评价比选择医疗器械通用标准ISO 10993/ GB/T16886更合适。

医疗器械生物相容性评价可以包括对相关临床前和临床数据的审查，以及生物相容性试验。生物相容性试验是生物学评价的重要内容，但不是全部内容。

医疗器械生物学评价指南表1和表2中推荐的试验并非都必须要做，如果在研器械材料在具体应用中具有可论证的长期临床安全使用史，且现有数据表明器械的材料经过了良好的物理、化学表征，其结果可能不必再进行某些试验。另外，如果现有的文献资料可足够说明器械有毒物质的全部释放量低于人体安全阈值，或者最终产品的动物体内试验研究数据可替代部分生物相容性试验，则相关生物相容性试验可豁免。最后，虽然由于种属差异及临床研究的灵敏度低，使得无法通过临床资料进行生物相容性评价，但是，器械的临床研究经验可为下一代器械的生物相容性评价提供指示。需要注意的是，长期临床安全使用史的论证，是制造商面临的挑战。

ISO 10993-1: 2018中已将物理/化学信息列入生物相容性评价终点参考表，FDA指南和国内指导原则中也多次强调物理/化学信息对于生物学评价的重要性。

化学毒性的评价可利用化学分析来评价从器械中洗脱出的化学制品的毒理学风险，也是生物相容性试验主要评价的内容，如果化学表征能充分证明材料可沥滤物成分与已注册器械相比，是相当的，则生物相容性测试可豁免。对于用新材料作为原材料或用新化学物质完善生产工艺，以及原位合成或可吸收降解的器械，必须适用化学表征和文献调研数据要支持其风险评定。

ISO 10993-1标准描述了一种可用于医疗器械生物相容性评价的替代方法，该方法基于对该器械释放出的可析出化学物质的识别和量化，以及对病人接触这些化合物所造成的潜在毒理学风险的评估。由于这种方法通常使用已发表文献中的毒性数据来进行，因此使用这种方法评价某些生物相容性终点，特别是全身毒性和致癌性，可能会减少动物试验，并且缩短器械上市时间。尽管这种评价途径有潜在的优势，但实施这种评价途径的限制之一是缺乏从器械材料中析出的化学物质的可用毒性数据，以及这些数据与器械接触人体途径的相关性。

医疗器械生物学评价不仅包括化学毒性，还要包括可能造成不良组织反应的物理特性，比如植入类医疗器械，材料的几何结构和表面特征可能会对植入部位组织产生潜在的未知风险；或者与循环血液直接接触的医疗器械，其物理表面与血液的剪切力可能会影响血清中补体的活性或含量。

对比标准ISO 10993-1: 2009，FDA、NMPA及ISO均要求加测热原、慢性系统毒性等试验。

经材料介导的热原是急性全身毒性的子集合，但若急性全身毒性试验或植入研究中不包含动物的定期体温测量（暴露器械浸提液后每隔30min测温一次，持续3h）或动物模型不合理，则单独进行热原指标评价更加合理且必要。

与粘膜、损伤组织表面、组织/骨/牙本质、血液持久接触的医疗器械，由于可能发生在短期评价中无法检出、与长期接触相关的不良生物学反应，因此建议考虑慢性毒性及致癌毒性。慢性毒性和致癌毒性的评价一般多通过器械的物理化学信息表征来完成，通过设计动物试验来评价器械慢性毒性和致癌毒性的相对较少。

与FDA指南和国内指导原则相比，ISO 10993-1: 2018中对复用医疗器械的生物学评价做出了明确要求，即可重复性使用医疗器械的生物学评价必须经过最大次数的再处理之后进行。这一要求的提出及有效落实，会有效减少医院以往频繁发生的医疗交叉感染事件，为ISO 10993-1: 2018中的亮点。

从以上标准指南的变化中可以看出，国内外监管部门对医疗器械的审核监控越发严格，但对其生物学评价的流程及方法却越发地兼顾科学性和动物福利，往更加合理的方向改进。