《北京市医疗器械审评检查新300问》——医疗器械质量管理体系篇

近日，北京市医疗器械审评检查中心精心推出《北京市医疗器械审评检查新300问》（以下简称《新300问》），是对2023年版本的全面优化、更新及拓展。

《新300问》是根据“北京器审咨询和预约系统”和北京药品医疗器械创新服务站收集的企业咨询问题整理而成，分为有源产品、无源产品、临床检验产品、医疗器械质量管理体系四篇。现分篇分享给大家。

94.注册申请人为北京的生产企业，已取得医疗器械，现委托外地一公司进行生产，相关申报流程是什么？

答：受托生产企业办理医疗器械生产许可证，具体事宜咨询受托生产企业所在地药品监督管理局，办理生产许可证完成后，第二类医疗器械向北京市药品监督管理局办理变更注册，第三类医疗器械向国家药品监督管理局办理变更注册。

95.医疗器械注册质量管理体系核查的受理、咨询时间及地点是怎样规定的？

答：规定如下：

（1）注册申请人可向北京市政务服务中心：北京市丰台区西三环南路 1 号（六里桥西南角）（1 层 B 岛）提交注册申请资料，工作日上午 09:00-12:00，下午 13:30- 17:00，咨询电话：89150290。

（2）注册申请人可向北京市医疗器械审评检查中心进行业务咨询，地址为北京市通州区留庄路6号院2号楼，联系电话：55527147。咨询时间为每周一、周四上午 9:00 至 11:30，下午13:30 至 17:00。（国家规定的法定节假日除外）。

96.有源医疗器械，出厂检验时可以不做安规三项吗？

答：原则上，有源医疗器械的出厂检验项目应包括电气安全检测三项，以确保产品的安全性。

97.有源医疗器械的出厂检验，不检验GB 9706.1-2020《医用电气设备 第1部分：基本安全和基本性能的通用要求》，除安规三项以外的部分和YY 9706.102-2021《医用电气设备 第1-2部分：基本安全和基本性能的通用要求 并列标准：电磁兼容 要求和试验》电磁兼容部分，是否需要制定周期检验规程？

答：依据医疗器械生产质量管理规范的要求，产品检验规程应当覆盖产品技术要求的全部项目，其中包括对原材料质量进行控制的进货检验规程、对中间品等生产过程中半成品质量控制的过程检验规程、对成品质量进行控制的成品检验规程，对于其他项目应当明确在一定周期内进行质量控制的方式和频次，制订周期性的检验规程并有效运行。

98.A公司管理者代表在A公司全职上班，A公司与B公司均属于C公司的全资子公司，A公司管理者代表的劳动合同关系在B公司，可以吗？

答：依据《医疗器械生产企业管理者代表管理指南》的要求，企业应按规定任命管理者代表，并对管理者代表进行授权，明确职责。管理者代表应当是所在企业的全职及专职员工。监管部门在开展核查检查期间，会依据具体情况检查企业主要人员的劳动关系及社保信息等，以明确相关人员是否满足法规中有关全职专职的要求。

99.质量部负责人的劳动合同为劳务外派合同，是否可以？

答：依据《医疗器械生产质量管理规范》等相关要求，质量管理人员应当是专职人员，具备相应的任职资格要求。监管部门在开展核查检查期间，会依据具体情况检查企业主要人员的劳动关系及社保信息等，以明确相关人员是否满足法规中有关全职专职的要求。

100.医疗器械注册核查的判定依据是什么？

答：对于医疗器械注册申报的注册核查阶段，《医疗器械注册质量管理体系核查指南》是注册核查的判定标准。

101.体外诊断试剂纯化水检测和环境监测用的培养基需更换批次，厂家可提供培养基适用性检查报告，需要企业再做一次培养基适用性检查吗？

答：依据医疗器械生产质量管理规范的要求，对于采购物料的管理应当按照《医疗器械生产企业供应商审核指南》的要求，对采购物料采取必要的质量控制，索取并留存相关资质和记录。

102.洁净间环境检测报告，在洁净间地址、净化面积、布局等未发生变化的情况下，是否长期有效？

答：依据《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》，涉及医疗器械洁净室（区）的生产企业应提供有资质的检测机构出具的环境检测报告，开展日常监测并保持记录。环境检测报告应按照YY/T 0033-2000《无菌医疗器具生产管理规范》标准要求对洁净间洁净级别进行判定。国家药监局器审中心2021年第121号公告中对医疗器械注册申报资料并未提出环境检测报告的有效期的相关要求。

103.洁净间布局改变是指车间的功能、传递窗、门、通风口等发生改变吗？如在洁净间增加生产设备，属于车间布局改变吗？需要对洁净间重新进行第三方的环境检测吗？

答：对于咨询人询问的洁净室相关设备的布局发生变化，属于车间布局变化，需要进行环境检测与验证。企业可自行检测，也可委托有资质的第三方检测机构进行检测。

104.医疗器械首次注册，设计开发阶段需重点留样哪些批次，留样数量有什么规定？

答：依据《医疗器械注册质量管理体系核查指南》的要求，申请人应当结合产品特点，制订留样管理规定，留存一定数量的注册检验产品、临床试验产品。生产产品或者留样产品数量和规格型号应当能满足产品检验和临床评价（含临床试验）的需要。留样产品去向应当可追溯，保留留样产品台账、留样观察记录。

105.临床试验用产品的生产规格和数量如何规定，需要所有规格都生产吗？

答：依据《医疗器械注册质量管理体系核查指南》的要求，申请人应当按照《医疗器械生产质量管理规范》要求，组织临床试验产品的生产活动。开展临床试验的产品，在临床试验开始前，申请人应当确保产品设计已定型且完成产品检验，其安全性、功能性适于开展临床试验。应当保留相关评估和确认过程的记录。临床试验产品的生产规格和数量应满足临床试验的需要。

106.临床试验用样品检测项目按照出厂检测进行，还是需要全项目检测？

答：依据《医疗器械注册质量管理体系核查指南》的要求，用于临床试验的产品应当定型并经过注册检测。用于临床试验的产品应当是由注册人提供的，经成品放行、上市放行的产品。

107.工艺验证中关键工艺的验证，用对工艺参数的最大值最小值中间值各生产几批做验证吗？还是对工艺参数的最优值进行验证即可？

答：依据《医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则》《医疗器械注册质量管理体系核查指南》的要求，申请人应当对设计和开发进行验证，以确保设计和开发输出满足输入的要求，并保持验证结果和任何必要措施的记录。申请人应当基于风险评估结果来确定需要进行验证或者确认的工作范围和程度，并确保有关操作的关键要素能够得到有效控制。

至少符合以下要求：

（1）应当结合策划的结果，在适宜的阶段进行设计和开发验证，确保设计开发输出满足输入的要求；

（2）应当保持设计和开发验证记录、验证结果和任何必要措施的记录；

（3）若设计和开发验证采用的是可供选择的计算方法或经证实的设计进行比较的方法，应当评审所用的方法的适宜性，确认方法是否科学和有效。

108.在申请二类医疗器械生产许可核发期间，公司需要变更生产地址，该怎么办？

答：（1）市器械审查中心在开展许可检查3个工作日前会通知注册申请人，无需申请人联系中心确定现场检查时间。

（2）如企业生产地址需变化，建议企业自行撤回此次生产许可核发的申请。依据《医疗器械生产监督管理办法》的要求，企业在新生产地址进行试生产（包括全部生产过程及质量控制过程）后，再重新申请医疗器械生产许可核发。

109.目前在生产地址A进行新产品的试生产、送检、提交注册申请，计划在生产地址A+生产地址B（样品生产区、检验区、库房布局有变化）进行注册质量体系现场核查，需要在样品生产时保留哪些证据？需要在生产地址变化后再进行试生产吗？

答：依据《医疗器械注册质量管理体系核查指南》要求：注册检验和临床试验产品生产应当保留用于注册检验产品和临床试验产品研发、生产的厂房设施与设备以及相关使用记录。如遇不可抗力无法保留的，应当留存可以证明产品研发、生产及验证等产品实现过程活动真实、完整和可追溯的证据资料。证据资料包括但不限于影像视频、照片以及相关原始记录等。申请人注册检测样品、临床试验样品、注册申报地址，与实际核查地址应保持一致。

110.终端灭菌的二类医疗器械产品，产品制备时用具有国家药监局注册的药用注射用水（按照中国药典要求检测并放行），是否可以？

答：依据《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械现场检查指导原则》，对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械，若水是最终产品的组成成分时，应当使用符合《中国药典》要求的注射用水；若用于末道清洗应当使用符合《中国药典》要求的注射用水或用超滤等其他方法产生的同等要求的注射用水。与人体组织、骨腔或自然腔体接触的无菌医疗器械，末道清洗用水应当使用符合《中国药典》要求的纯化水。

111.终端灭菌的二类医疗器械产品，洁净服灭菌前清洗使用超纯水机产出的水（按照中国药典要求检测并放行），是否可以？

答：医疗器械生产企业应当严格按照YY/T 0033-2000《无菌医疗器具生产管理规范》标准及其他标准和文件规定做好工艺用水的辅助使用工作。洁净服（无菌服）末道清洗至少使用纯化水。企业可以直接使用纯化水对洁净服（无菌服）进行清洗，也可先使用饮用水对洁净服（无菌服）进行漂洗，再使用纯化水进行清洗。对此，企业应当结合自身实际情况制订洁净服（无菌服）清洗作业指导书。

112.细胞培养基类体外诊断试剂产品，体外诊断试剂附录要求在洁净级别为十万级内配置、分装，无菌物料分装在局部百级下进行，因产品有无菌要求，是否可按照体外诊断试剂要求生产洁净度十万级下局部百级，还是万级下的局部百级（已测试十万级下的局部百级可保障产品无菌状态）？

答：结合您咨询所述情形，对于局部100级洁净操作区的背景环境应至少为10000级环境，满足其质量和预期用途的要求，最大限度地降低污染，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。

113.洁净间环境日常监测和纯化水水质检测，可以委托第三方公司进行吗？

答：依据《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械现场检查指导原则》，企业应当按照YY/T 0033-2000《无菌医疗器具生产管理规范》标准的要求对洁净室（区）的尘粒、浮游菌或沉降菌、换气次数或风速、静压差、温度和相对湿度进行定期检（监）测，并保存检（监）测记录。企业应配置洁净室（区）环境监测设备及配套用实验用设备，如尘埃粒子计数器、风量罩、风速仪、以及用于沉降菌或浮游菌检测的培养箱（培养细菌或真菌）设备和培养皿、配制所用试剂等，并开展日常监测工作。企业应当对工艺用水进行监控和定期检测，并保持监控记录和检测报告。生产体外诊断试剂的生产企业应建立微生物限度室，用于环境和水质监测。

114.产品价值较高，产量较小，目前按照GB/T 14233.2-2005《医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法》逐批次取3只作为无菌被测产品，消耗量较大，成本较高。是否可以使用与生产批同型号的产品作为样品，人为在样品上涂抹菌液（枯草芽孢杆菌），干燥后初包装（初包装方式与生产批一致），同步灭菌。灭菌后对样品进行无菌检测，如样品无菌，本批次产品可以判定为无菌。

答：参考《北京市医疗器械无菌检验检查要点指南（2023版）》，无菌检验方法包括薄膜过滤法和直接接种法。只要供试品性质允许，对于医疗器械类产品，应优先采用直接接种法。进行供试品无菌检验时，应进行方法适用性试验。供试品无菌检验所采用的检查方法和检验条件应与方法适用性试验确认的方法相同。执行GB/T 14233系列标准的供试品数量应满足标准中对于检验样品数量的要求。试验样品可以选择制造过程中的不合格产品，但所选择的不合格产品应该能够代表这个生产批次的加工过程和条件。用于试验的不合格产品应不会影响无菌测试的有效性。

115.工艺用水硝酸盐的检测，需要使用硫酸，由于硫酸购买需要向禁毒办备案，此项目是否可以免检？

答：《中华人民共和国药典》2020年版规定，纯化水的检验项目应当包括：性状、酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳或易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度。生产企业应当按照相关标准要求制定工艺用水的检测规程，并对工艺用水指标进行定期检验。