应按照《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局令第25号）提交临床试验方案、临床试验报告、分中心小结、统计分析总报告及伦理委员会批件。临床试验的设计应紧密围绕产品的适用范围进行，从预期临床效果、应用病种、适用人群等方面充分验证产品的安全性及有效性。对于腔室连接型式不同的分流器，应分别进行临床试验。
建议选择前瞻性、双中心或多中心、随机、对照研究设计。应选用已上市的同类产品作为对照产品进行对比，对照产品建议考虑目前主流的、有效的产品。比较类型可采用等效性、非劣效性或优效性检验。对照产品应在材料化学组成、产品结构、产品工作原理、适用范围等方面与拟申报产品相同或近似，试验组与对照组应采用统一的入选标准、排除标准和随访时间。进行多中心研究时，各个中心应采用同一试验方案，完成试验后，将各中心试验数据整合后进行统计分析，提交统计分析总报告，并最终根据统计分析总报告出具临床试验总报告，总报告中应有临床试验的最终结论。根据要求，各中心根据本中心临床试验情况出具分中心小结。
入选病例：建议优先选择病情较稳定、病种较单一、首次进行分流器植入手术、预期生存期大于1年的脑积水患者。
应收集但不限于以下人口统计学和基线特征信息，包括：
受试者人口统计学：受试者年龄、性别、体重、身高情况等。
受试者基线特征：脑积水病因、病情严重程度、临床分类、既往病史、术前用药情况、脑脊液检测指标等。
1主要评价指标：
适用于脑室-腹腔分流和脑室-心房分流的一次性使用脑积水分流器主要评价指标：
术后30天内颅内压或椎管内压力的达标率，同一试验应判定方法统一。达标是指患者术后实测的颅内压或椎管内压力水平不超过预设值的正负5mmH2O，试验组或对照组的达标率等于对应分组中达标患者所占的比例。
首次植入分流器后1年时分流器存留率（即植入后未经过任何修正手术或移除受试品的情况的比例）。对于1年存留率，试验组与对照组间应进行组间比较，同时要求试验组1年的存留率应不小于90%。
适用于腰-腹腔分流的一次性使用脑积水分流器主要评价指标：
术后30天内颅内压或椎管内压力的达标率，同一试验应判定方法统一。达标是指患者术后实测的颅内压或椎管内压力水平不超过预设值的正负5mmH2O，试验组或对照组的达标率等于对应分组中达标患者所占的比例。
首次植入分流器后1年时分流器存留率（即植入后未经过任何修正手术或移除受试品的情况的比例）, 对于1年存留率，试验组与对照组间应进行组间比较，同时要求试验组1年的存留率应不小于90%。
适用于脊髓中央管-腹腔分流的一次性使用脑积水分流器主要评价指标：
术后30天内经CT检查脊髓空洞缩小患者所占比例。
首次植入分流器后1年时分流器存留率（即植入后未经过任何修正手术或移除受试品的情况的比例）, 对于1年存留率，试验组与对照组间应进行组间比较，同时要求试验组1年的存留率应不小于90%。
2次要评价指标：
受试者症状、体征的改善。
影像学指标。其中适用于脑室-腹腔分流和脑室-心房分流的一次性使用脑积水分流器应提供头部影像学指标；适用于腰-腹腔的一次性使用脑积水分流器治疗脊髓空洞受试者时需评价其脊髓影响指标。
术后抗生素使用剂量及时间。
产品操作顺应性。
压力设定的读数是否准确清晰。
阀门结构及引流方向判定是否清晰。
体外阀门调节的可靠性和便利性。
安全性评价指标。
无论受试者是否完成1年的植入观察时间，或并发症是否与器械直接相关，都应收集以下数据：
所有并发症的发生率、发生部位、发生时间及判定其与产品的关系，如：分流器阻塞、感染（包括颅内、体腔、脏器和心血管系统等，其中用于脑室-心房分流的一次性使用脑积水分流器还应特别观察是否发生细菌性心内膜炎、血液感染）、出血、缝隙样脑室综合征、导水管闭塞、颅内积气、癫痫、组织损伤以及其他可能出现的并发症。
所记录的并发症应记录其诊断的方法和依据，建议采用临床标准诊断方法，详细描述并发症的严重程度和发生频率。
应记录受试者术后一周之内的临床及生理、生化指标包括：生命体征、血生化、血常规、感染指标（如c反应蛋白、CRT、降钙素原、白介素6）等。适用于脑室-心房分流的一次性使用脑积水分流器还应补充心肺功能指标；适用于脊髓中央管-腹腔和腰-腹腔的一次性使用脑积水分流器还应观察感觉运动功能、大小便功能指标。
应记录受试者术后的其他不良反应，需注明发生的时间、严重程度、发生频率和处理措施。
若受试者术后需进行MRI检查，应记录产品在MRI环境下的使用安全性的评价内容。
需定期对并发症进行评价，应提交不少于1年的随访记录。评价时间点为术后一周内、1个月、3个月、6个月及12个月。
对于术后1年内进行了修正手术（如更换受试品或受试品组件）的受试者，或移除分流器后不能再次植入的受试者，应按临床方案的规定继续采集这些受试者的安全性指标数据直至试验结束。
在临床试验中纳入的样本量应满足统计学要求，在主要评价指标上，使试验产品与相应对照产品的对比结果具有统计学意义。样本量应基于对主要评价指标预期疗效的假设、以及所设定的评价标准（非劣效界值、目标值）来计算，并应结合实际情况考虑可能的脱落率。应提供样本量计算中所选用的参数和过程的依据，至少包括：
主要评价指标的效应大小；
临床上认可的非劣效界值或等效性界值（如适用）；
主要评价指标的总体变异；
显著性水平α和把握度（Power）；
采用的假设和样本量计算公式；
脱落率（失访率）；
样本量计算参数的参考文献。
对腔室连接型式不同的分流器，应分别进行独立的临床试验。以适用于脑室-腹腔分流和脑室-心房分流的一次性使用脑积水分流器为例，在验证该类产品时，因为有两个主要指标：30天颅内压达标率和1年时的产品存留率，且对1年存留率有两个对应的假设，那么在样本量设计时须考虑：
（1）验证试验组30天颅内压达标率非劣效于对照组：假设某对照产品30天颅内压达标率为95%，假设试验产品与对照产品性能相当，非劣效界值设为8%，在双侧显著性水平0.05（双侧），把握度80%时，按统计学原则计算的样本量为117例每组。
（2）验证试验组1年的存留率非劣效于对照组：假设某对照产品1年存留率为95%，假设试验产品与对照产品性能相当，非劣效界值设为8%，在双侧显著性水平0.05（双侧），把握度80%时，计算得到每组的样本量为117例。
（3）验证试验组1年的存留率达到目标值要求：假设试验产品1年随访时存留率为97.5%，临床上所要求达到的存留率最低为90%（即目标值为90%），在双侧显著性水平0.05（双侧），把握度80%时，计算得到至少需入选试验组93例。
待验证的分流器必须同时满足上述三项要求，因此试验样本量要覆盖（1）—（3）中的最低例数要求，同时若考虑10%的脱落率，将试验规模设定在每组130例患者。其中对可调压产品，临床试验应覆盖调压范围两端的极限数值，每一端极限数值应纳入不少于10例。
数据分析时应考虑数据的完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的受试者必须纳入最终的统计分析。数据的剔除或偏离方案数据的处理必须有科学依据和详细说明。
临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中应明确各分析集的定义。全分析集中脱落病例，其主要研究终点的缺失值的填补方法应在方案中予以说明，并进行灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响，如末次数据结转法（Last Observation Carried Forward, LOCF）、最差值法（Worst Scenario Analyses）等。
主要评价指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行；对于基线组间均衡性比较和次要评价指标应在全分析集上进行；安全性指标的分析应基于安全集。
临床试验数据的分析应采用国内外公认的经典统计方法。临床试验方案应该明确检验假设、统计检验的类型、判定疗效有临床意义的界值（如非劣效界值）等，界值的确定应有依据。
对于主要评价指标，统计结果需采用点估计及相应的95%可信区间进行评价，不能仅将p值作为对主要评价指标进行评价的依据。
试验组与对照组基线变量间应该是均衡可比的，如果基线变量存在组间差异，应该分析基线不均衡可能对结果造成的影响；分析时还必须考虑中心效应，以及可能存在的中心和治疗组别间的交互效应对结果造成的影响。
1不良事件的监测及应当采取的措施
临床试验实施过程中出现的任何不良事件应如实记录并判断与试验器械的关系，分析原因。对于严重不良事件应按照法规要求及时上报；同时临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止临床试验。
无论是预期还是非预期不良事件，都应如实记录和报告。不良事件应作为结果变量参加临床试验的统计分析。
2为了保证受试者的安全性和数据的完整性，建议采用基于互联网/电话/传真等的中央随机系统分配随机号，所有随机号不得二次使用。该措施主要为了将所有入组受试者的基本信息记录在中央计算机系统内，以备今后对其进行跟踪、核查。
临床试验报告应能够体现临床试验是严格按照临床方案进行的。临床试验总报告应将各中心的原始数据进行汇总后进行统计分析，报告中应有统计分析的结果，并最终出具临床结论。
（1）临床试验概况（各中心受试者入选、脱落及治疗情况等）
（2）受试者基线特征
（3）有效性分析
（4）伴随治疗
（5）安全性评价
应提交每种并发症在每个时间点的累计发生率，包括进行修正术和移除手术的数据。在同一受试者相同的并发症报告超过一次，且从第一次报告该并发症至随访结束时间内未能解决该症状，则计为1例次并发症；若一个受试者出现一个并发症，解决后在后续的另一时间点再次发生，应计为2例次并发症。
若同一受试者出现两种及以上的并发症，应将每种并发症分别计为1例次并发症。
（6）不良事件分析
临床试验报告中应对所有试验中出现的不良事件进行汇总，详细说明不良事件发生的时间、发生原因、与器械相关性、严重程度、处理措施及转归等。
2024-11-11
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