可降解金属材料生物学性能及其在骨折内固定中的应用进展

生物可降解材料是目前生物材料研究的前沿。在内固定领域，应用较多的是聚乳酸(PLA)等高分子材料。但这些高分子材料具有强度不足、不能作用于承力部位、局部酸性产物、产生无菌性炎症等问题。鉴于上述问题，近年来，可降解的金属材料因为其强度高、具有降解性而成为新的研究热门。本文分析镁合金、铁合金和锌合金的生物学性能及作为可降解内固定植入物的研究进展。

骨折的恢复往往需要内固定的辅助。传统的不可降解内固定的弹性模量与天然骨组织的密度及弹性模量不尽相同，导致应力屏蔽效应、异物反应等，常需要二次手术取出。可降解材料是生物材料研究的一个重要趋势，目前临床上常用的可降解材料有高分子聚合物和某些陶瓷材料。比如聚乳酸、磷酸钙等。但高分子材料存在强度不足，弹性模量低，不能作为骨折内固定材料作用于承力部位，不能在骨折块之间加压，不能在X线下显影，局部酸性产物，产生无菌性炎症等问题[1]。其他的聚合物或陶瓷制成的可生物降解的植入物机械强度较弱，所以临床上应用较少[2]。因此，针对上述缺点，研究生物可降解的金属生物材料具有重要的意义，本文就目前研究热门的可降解金属生物材料进行综述。

1 可降解镁基合金

在过去几年中，对可生物降解金属镁(Mg)的研究相当密集。镁是一种广泛研究元素，特别是用于心血管支架和骨骼固定装置。镁在人体中表现出较高的生物相容性，在生物降解过程中，镁与镁合金元素降解在体液中，没有毒性，且镁具有良好的成骨性能。镁的生物学特性和机械性能类似于骨。镁基金属作为一类新型可生物降解的医用植入材料，其较常用的生物材料，具有很多独到之处[3]。镁是密度最低的金属之一[4]。镁是人类新陈代谢所必需的，而且在骨组织中天然存在[5]。镁是许多酶的辅因子，稳定了DNA和RNA的结构。在肾脏和肠道均正常的生态稳态下，细胞外液中镁的含量范围为0.70～1.05mmol/L。同时镁在代谢过程中是必不可少的，其可以维持适当的血管壁张力，参与肌肉收缩的调节，参与形成抗体，影响组织钙化和许多其他过程[6-7]。2013年，德国的Syntellix公司生产的MAGNEZIX镁合金空心加压螺钉首次取得欧洲CE认证，正式应用于临床。2015年，韩国UI公司生产的K-MET螺钉(Mg-Ca合金) 取得韩国药监局(KFDA) 认证，批准应用于临床[8]。

但是镁作为可生物降解的植入物，一个主要的缺点是过快的腐蚀速率[9]。在骨骼还没有完全愈合重建时，植入物即发生明显的降解，机械性能也随之降低，不能保证骨折断端的稳定性，影响骨折的有效愈合。骨折治疗中，有效的稳定是骨折端正确增长和损伤骨骼修复的重要条件。内固定物需要在骨组织愈合的3～4个月的时间内保持机械完整性。一些研究发现，纯镁在生理pH(7. 4～7.6)的生理系统下和在高氯化物环境中腐蚀过快，在组织充分愈合之前就会丧失机械完整性，并在腐蚀过程中产生氢气，氢气产生的速率太快，不能被宿主组织处理。氢气产生的气泡影响降解，对骨愈合可能也有一定的影响。未保护的镁将缓慢地腐蚀为氢氧化镁的灰色氧化膜。这些氢氧化镁的薄膜微溶于水，然而由于氢氧化镁与Cl反应，在水合生物环境中存在严重的腐蚀，形成高度可溶的氯化镁和氢气[10]。

目前，合金化和表面修饰是镁基生物材料降低的腐蚀速率的主要方法[5,11]。合适的合金组合可以改善镁基合金材料，是提高镁的机械性能和耐腐蚀性的关键步骤。近年来临床开发了一些新的镁合金用于医疗，主要是Mg-Ca，Mg-Zn，Mg-Mn，Mg-ＲE合金等[3-4]。保护涂层旨在提高植入物的生物相容性/生物活性。碱热处理是一种简单但有效的选择，其可以诱导植入物表面磷酸钙仿生物的沉淀。Li 等[12]已经证明在pH9.3的NaHCO3-MgCO3碱性溶液中温育99.9%的纯镁24h，随后进行773K 10h的热处理，最后放在模拟体液(SBF)中14d，检测发现处理后的材料没有明显的质量损失。对照组未经处理或仅进行了碱性处理，结果发现对照组完全降解。

2 可降解铁合金

铁是用作可生物降解植入的另一种材料。研究和开发了Fe-Mn14，Fe-Pd15，Fe-W16，Fe-CNT16和Fe-C17合金[13]。铁的体内研究已经显示出铁的可降解性，以及未来在医学应用上的潜力。铁具有的优点包括: (1) 铁离子(Fe2+)是身体的重要元素，是各种酶的重要组成部分。(2)铁还表现出中度和均匀的降解，这是可生物降解的支架所必需的，以避免器械在血管中的机械力不足[13]。(3)铁的机械性能也与316L SS和其他支架材料的机械性能相当。(4)良好的可视性[14]。(5)良好的核磁共振(MＲI)兼容性[15]。

然而，生理环境中纯铁的降解速度非常低。预计完全吸收需要3～4年，甚至更长时间[16]。为了提高Fe基材料的吸收速率，Hermawan等[15]开发一种Fe-Mn合金(Fe-35Mn)，其相对于纯铁的降解速率增加。然而，与镁相比，Fe-35Mn的速率还是非常的低，甚至不在一个层次上。对于许多临时植入应用来说，其降解速度太慢。理想的降解速率在Mg合金和Fe-35Mn合金之间[13]。铁在体液中腐蚀过慢，部分原因是氧化铁产物的体积较大，可抵抗生物降解。

目前，对铁的改进，主要寻求加速降解速率的途径，包括添加锰，磷和贵金属[17]。然而，在内固定材料方面，目前Fe元素研究较少。本课题组研发的一种人体可降解的耐蚀高强韧Zn-Fe-X系锌合金及其应用[18]，其合金材料中加入了Fe元素，可以明显提高合金的强度，经过动物实验发现，由其制备的内固定系统可对犬下颌骨骨折提供稳固的固定，具有良好的降解性能，血液中锌离子未见明显异常升高，对心、肝、肾及植入物周围软组织无毒性作用[19]。

3 可降解锌合金

最近锌被认为是一种新型的生物降解金属。锌是人体必需的微量元素。已经确定锌在生长中起重要作用，在刺激骨形成，矿化，并在保存骨量方面发挥着作用。锌被报道是一种高效和选择性的破骨细胞骨吸收抑制剂。在衰老和骨骼疾病等条件下骨骼中的锌含量下降。锌由于其生物功能，对健康影响，被称为“二十一世纪的钙”[20]。

锌具有良好的成骨作用。Yamaguchi 等[21]在大鼠颅骨组织培养试验中，发现锌的存在提升了骨钙含量、碱性磷酸酶、胶原蛋白含量等几个重要的促进骨矿化的参数。

锌合金具有良好的机械性能和生物相容性。随着冶金技术及材料学的发展，采用了几种改进方法，其中Zn合金化成为其中研究较多的方法，如Zn-Mg合金，Zn-ZnO复合材料和Zn-纳米金刚石复合材料。一系列相关的研究中，Liu等[22]发现热轧Zn-1Mg-0.1Sr合金具有优异的力学性能、适当的降解速率[(0.15±0.05)mm/年]和优异的血液相容性[血液溶解率为(1.10 ±0.2)%，没有血栓形成的迹象]。Kubásek等[23]发现Zn-Mg合金的最大安全Zn2+浓度分别为120μM和80μM。用合金提取物不具有致突变性。合金提取物对于U-2 OS和L929细胞系不具有基因毒性。Gong等[24]用生物相容性试验评估Zn-1Mg的细胞毒性，结果表明Zn-1Mg的降解产物对细胞生长和代谢活性没有显著影响。

锌合金具有良好的降解性能。锌合金相对于镁合金的主要优势是在体液中具有较高的耐腐蚀性和较慢的降解速度。Gong等[24]测试在SBF中WE43和锌合金的体外腐蚀速率和生物降解产物，SBF中WE43的体外腐蚀速率降低了35%。这个发现与Vojtech等[25]的研究一致。Bowen等[26]观察到锌合金体内腐蚀速率在10～50μm/年，在6个月的时间内逐渐增加。另一个重要的发现是植入物在植入后至少4个月保持完整。腐蚀后的研究显示存在紧凑的腐蚀产物，有利于周围组织的良好粘附。体外降解实验证明，锌合金生物降解产物主要由Zn、O、P和Ca组成，并进一步推测可能含有ZnO、Zn(OH)2、Zn3(PO4)2和Ca3(PO4)2等成分[24]。

目前，作为一种新型可降解合金，对于锌合金的研究大多集中在心血管支架的上面。本课题组探索的一种可降解Zn-Fe-X 系锌合金[18]，其弹性模量82GPa。本课题组在比格犬的下颌骨骨折内固定动物实验中发现，术后24周可以观察到犬下颌骨骨折愈合良好，Zn-Fe-X系锌合金可以对犬下颌骨骨折提供稳固的固定，锌合金表面均匀腐蚀，仍具有完整的形态，在犬下颌骨处的降解速度为术后4周时(0.033±0.015)mm/年，术后12周时(0.079±0.009)mm/年，术后24周时(0.095±0.009) mm/年[27]，血液中锌离子未见明显异常升高，心、肝、肾及植入物周围软组织未见异常改变[19]。随后进行的大量可吸收锌合金体内埋植实验中发现，可降解锌合金植入体内的早期生物相容性良好[28]。其有效服役期足够满足骨折愈合的需要。在未来的研究中，需要进一步研究锌合金在体内的降解机制和产物代谢吸收等问题。

4 结论

生物可降解的金属内固定系统具有强度好、安全性高、可以降解等优点，有希望成为下一代的内固定材料。对比目前的几种可降解内固定材料，生物高分子有机材料的强度不够，镁合金的降解速度快，铁合金的降解速度相对缓慢，而锌合金的降解速度介于镁合金和铁合金之间。在后续的研究中，主要需要优化材料的性能，通过改良合金的配方组成、工艺水平，提高材料的力学性能，使其具备更好的强度、弹性模量和延展性，通过合金化、表面处理等方法，优化合金的降解速度。