创新IVD产品临床试验方案设计解析

体外诊断（IVD）产品作为现代医学不可或缺的组成部分，对疾病的预防、诊断、治疗和监测发挥着至关重要的作用[1]。随着生物技术的进步和市场需求的驱动，创新IVD产品不断涌现，这些产品在灵敏度、特异性、检测速度和操作简便性等方面展现出了巨大的潜力[3]。然而，创新IVD产品的开发与市场化面临着复杂的临床试验设计挑战，特别是在确保产品安全性和有效性的同时，需满足日益严格的法规要求和市场准入标准[1,2]。

当前，IVD市场呈现出多元化和专业化的发展趋势，其中免疫诊断、分子诊断和即时诊断（POCT）占据了主要市场份额，构成了IVD市场的三大支柱[3]。2022年，这三个细分领域合计占据了近80%的全球IVD市场。在中国，IVD市场从2016年的430亿元人民币快速增长至2022年的1197亿元，展现出强劲的增长势头[3]。

中国IVD市场规模在各个赛道上相对分散，免疫诊断为市场规模占比最大的细分赛道。免疫诊断是以免疫学为基础，利用抗原与抗体互相结合的特异性反应来进行定性或者定量的诊断。经过技术迭代更新，免疫诊断已超越生化诊断，快速成长为我国体外诊断市场规模最大的细分市场，并且诊断技术多样，应用覆盖范围较广，到2023年所占我国IVD市场份额达到33%。然而，IVD市场的快速发展也伴随着激烈的竞争和技术创新的压力，特别是对于那些寻求差异化和颠覆性创新的企业而言。

一、创新IVD产品的临床试验背景与重要性

IVD产品在临床决策中扮演着“医生的眼睛”的角色，它们通过检测人体样本中的生物标志物，为医生提供疾病状态的客观证据[3]。创新IVD产品，尤其是那些基于新型生物标志物、先进检测技术和算法的产品，能够提供更为精准的诊断信息，从而改善患者预后和医疗资源的合理配置[3]。

然而，创新IVD产品的独特性和潜在价值也带来了新的临床试验设计挑战，尤其是在缺乏前例可循的情况下，如何设计合理的临床试验方案以充分评估产品的安全性和有效性，成为了关键问题[1,2]。

目前，我国IVD产品上市前临床评价路径主要有三种：临床豁免途径、同品种比对、临床试验。其中，免于进行临床评价路径主要适用于成熟度高、风险较低的常见IVD 产品，对于创新医疗器械和IVD 产品，此路径基本不可行。对于绝大多数创新医疗器械和IVD 产品而言，临床试验路径成为必然选择。

为鼓励医疗器械的创新和促进其安全有效应用，中国政府于2018年修订了《创新医疗器械特别审查程序》[2], 旨在为符合条件的创新医疗器械提供优先审查和指导，加速其上市进程。其中重要的一点是规定：创新医疗器械的审查条件之一是申请人在中国依法拥有产品核心技术发明专利权。考虑存在核心技术发明专利的申请已由国务院专利行政部门公开，但最终未被授予专利权的情况，因此增加对产品核心技术方案的预评价。

为进一步鼓励创新，激发医疗器械生产企业的研发活力，考虑到专利的特点与医疗器械研发的平均周期，因此，确定创新医疗器械特别审查申请时间距专利授权公告日不超过5年[4]。

国家局器审中心按照早期介入、专人负责、科学审查的原则，根据《医疗器械审评沟通交流管理办法（试行）》等工作要求，对创新医疗器械予以优先办理，并加强与申请人的沟通交流。

关于专家审查会，器审中心目前已在部分省市开展试点，通过远程视频方式对提交的创新医疗器械特别审查申请召开专家审查会，企业可参加并与专家交流。

同时，《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》[1]为IVD产品的临床试验设计提供了详细的指导，包括试验设计的基本原则、关键要素、统计学考量、伦理要求和质量控制标准。

其它相关IVD临床试验指导原则如下：

·体外诊断试剂分析性能评估（准确度-方法学比对）技术审查指导原则

·体外诊断试剂分析性能评估（准确度-回收试验）技术审查指导原则

·家用体外诊断医疗器械注册技术审查指导原则

·免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则

·体外诊断试剂临床试验技术指导原则(2021年修订版)

·体外诊断试剂临床试验数据递交要求注册审查指导原则

·定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则

·定性检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则

·体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则

·来源于人的生物样本库样本用于体外诊断试剂临床试验的指导原则

·体外诊断试剂主要原材料研究注册审查指导原则

启动临床试验方案设计的首要任务是确立试验目标。这一目标不仅指引整个设计的方向，还直接关联到关键要素的选择，如主要评价指标、试验设计、对照组的设定等，这些都将直接影响到所需参与试验的样本数量。制定全面的临床研究计划对于IVD临床试验的成功至关重要。该计划应包括试验的目标、设计、终点、样本量、纳入/排除标准和统计分析计划。该计划还应说明研究设计类型，例如观察性或干预性，并遵守国家法规的监管要求。

为了精确定义研究范围，采用PICOS框架作为设计工具是明智之举。该框架覆盖五个核心维度：

·研究对象（Population），即特定的患者群体；

·干预措施（Intervention），指的是研究中施加的治疗或诊断方法；

·对照组设定（Comparator），即与干预措施相对照的标准或另一种干预方法；

·观察指标（Outcome），包括主要评价指标、次要评价指标及安全性指标；

·研究设计（Study design），即试验的架构和类型。

临床试验方案的构建围绕这些要素展开，细致规划样本的选择标准与数量、具体的治疗或诊断步骤、对照方案的确定、观察指标的设定，以及试验的设计模式。

统计学考量和样本量计算对于确保试验结果的可靠性和有效性至关重要[1]。

此外，根据产品类型和预期用途，对于需要进行临床试验的体外诊断试剂，第二类产品应选择不少于2家（含2家）符合要求的临床试验机构、第三类或新研制产品应选择不少于3家（含3家）符合要求的临床试验机构开展临床试验。需进行变更注册临床试验的，一般可选择不少于2家（含2家）符合要求的临床试验机构开展临床试验，以确保试验结果的代表性和泛化性。

鉴于创新IVD医疗器械在设计、机制原理、材料属性等方面与传统IVD器械显著不同，部分创新产品甚至引领了诊疗领域的革新，它们的临床试验方

案往往缺乏现成模板。因此，方案设计必须全面考量产品特性、临床应用、统计学考量以及监管要求，进行定制化设计，以确保试验的科学性和合规性。

在设计对照方法时，选择“金标准”作为对比是常见的做法，它基于高度特异性和公认的有效性，能够提供可靠的参照点。然而，当缺乏“金标准”或适宜的已上市产品作为对照时，创新IVD产品的设计者需要考虑采用相似产品作为对照，同时进行预实验以评估性能指标和潜在偏差。在特定情况下，引入第三方确认试剂或方法对于解决结果不一致性问题尤为重要，此外还需要考虑样本保存条件和新鲜度对结果准确性的影响。

对于高度创新产品而言，没有可以采用的已上市同类产品作为对照。这种情况下，首先可选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次可考虑标准治疗/诊断方法。例如，在医疗器械领域，肿瘤电场治疗作为一种创新且无创的癌症治疗方法，主要用于初治/复发脑胶质母细胞瘤的治疗。该疗法完全不同于传统手术、药物及放射治疗，为评价其安全性及有效性，支持产品注册的临床试验均将现有标准疗法/最佳治疗方案作为平行对照。采用已上市医疗器械或标准治疗方法作为对照，可根据试验目的以及产品自身特性选择优效性检验、等效性检验或非劣效性检验。

5.1 对于全新产品或与现有产品存在重大差异的创新IVD产品，设计小样本量的探索性试验是评估产品可行性和优化后续确证性试验设计的有效策略。

5.2 中心效应在临床试验中值得注意，即使遵循统一方案，不同机构间也可能因受试者特征或操作差异导致结果偏差。为减小中心效应，试验前需统一培训，确保操作一致性，实施期间强化监控与质量控制，力求各机构样本量平衡，且尽量同步试验进程以控制时间变量。设计阶段应考虑策略，以减轻中心效应可能引起的偏倚，确保数据合并分析的可靠性[1]。

5.3 临床评价指标应在临床试验的设计阶段确定，并在临床试验方案中予以明确。

定性检测的体外诊断试剂临床试验评价指标通常包括诊断准确性（灵敏度、特异度、预测值、似然比、ROC曲线下面积等）或检测一致性（阳性/阴性符合率、总符合率、Kappa值等）。

定量检测的体外诊断试剂临床试验评价指标通常包括回归分析的回归系数、截距、相关系数和决定系数等。

5.4 统计学分析之定性检测

定性检测临床试验一般以2×2表的形式总结两种分析方法的检测结果，并据此计算灵敏度（阳性符合率）、特异度（阴性符合率）、总符合率、Kappa值等指标及其置信区间。

5.5 统计学分析之定量检测

应根据临床试验数据绘制散点图，并进行相关性分析。可采用采用Bland-Altman法，计算一致性限度，评价两种检测结果的一致性。一致性限度应在临床所能接受的界值范围内。

另外也可采用回归分析对两种检测方法的一致性进行评价。应根据数据分布特点等因素选择适用的回归分析方法，如Passing-Bablok回归、Deming回归和最小二乘回归等。回归分析应重点观察回归方程的回归系数和截距等指标，计算回归系数和截距的置信区间。亦可同时对相关评价指标进行假设检验。

对于试验体外诊断试剂检测结果为定量或半定量数据，临床参考标准判断结果为定性结果的统计学分析，也可采用受试者工作特征（ROC）曲线的方法，以ROC曲线下面积反映试验体外诊断试剂检测的诊断价值，或同时比较两种试剂的诊断价值。对于体外诊断试剂的临床试验，采用ROC分析方式进行数据统计时仍应进一步以推荐的阳性判断值进行灵敏度、特异度等指标（及其置信区间）的评价。

5.6 在定性检测试剂临床试验中，如有试验体外诊断试剂与对比方法检测结果不一致的情况，应对不一致结果进行综合分析，说明是否影响对产品临床性能的判定；对检测结果不一致的样本可采用临床参考标准或其他恰当的方法进行分析，但该分析结果不应纳入原有统计分析[1]。

创新IVD产品临床试验方案设计是一个复杂而精细的过程，需要综合考虑产品特性、市场定位、法规要求和伦理标准。遵循指导原则和法规要求，不断优化设计策略，以适应技术进步和市场需求的变化，是创新IVD产品成功上市和商业化的关键。

参考文献

1.国家药品监督管理局. 体外诊断试剂临床试验技术指导原则[S]. 2021.

2.国家药品监督管理局. 创新医疗器械特别审查程序[S]. 2018.

3.言九. 2023年全球及中国体外诊断（IVD）行业发展现状及趋势[J]. 2024, (04).

4.创新医疗器械特别审查申报资料编写指南.