美国医疗器械检查过程掠影

    近年来，我国医疗器械检查员队伍建设取得长足发展，日常检查、飞行检查和境外检查覆盖范围不断扩大。随着检查工作的不断升级，如何进一步提高检查和信息公开的科学性成为业内关注的话题。

　　所谓“他山之石，可以攻玉”。美国食品药品管理局（FDA）的医疗器械检查模式，或许能为我们提供一些借鉴。

　　检查的发起

　　1938年联邦法典第21册食品和药品法案（21CFR）以及1976年医疗器械修正案，赋予了美国FDA监督检查医疗器械的权力；外国制造商也要接受检查，否则产品会被FDA不批准或拒绝进口。FDA在美国国内的检查，检查员会突然出现在现场执行突击检查，而境外检查通常会事先通知。1975年，FDA发起了第一次境外医疗器械检查。

　　FDA对医疗器械的检查主要分为三类：一是上市前检查(Pre-approval Inspection)，作为医疗器械上市前审评的一部分，这主要针对的是三类医疗器械；二是上市后检查（Post-market Inspection），是对上市后的医疗器械进行定期合规性检查；三是有因检查（For-cause Inspection），即基于投诉、召回或不良事件临时决定开展的专门检查。

　　检查的进行

　　FDA检査的目的，是确保在美国上市的医疗器械符合21CFR要求的有效性和安全性。2012 年开始实施的FDA 安全与创新法案废除了过去要求FDA每两年检查一次生产场地的规定，要求基于场地的合规历史、召回情况、所生产医疗器械的风险、场地的检查历史、是否由外国监管机构检查过等风险因素来考虑检查频率。

　　现场检查时，FDA检查员最重视符合性——“说你所做，做你所说”，没有证据证明所做或所说时，“一切只是一个美好的故事（it’s just a nice story）”。检查结束时，检查员会做一个总结，列举企业质量管理体系与21CFR不符合的地方，并指出有哪几条观察项（observation）会被写进现场观察报告（FDA483）之中。检查员无权告知企业是否通过检查，但在检查期间会向企业明确表示观察项的重要性和不采取应对措施的后果。检查结果由FDA进一步评估最终决定。值得注意的是，观察项不是建议项（suggestion/opportunity for improvement）或轻微不合格项（minor nonconformity），检查员出具FDA483时，一般都是企业存在严重不合格项。所谓“零483”，也不是企业真的不存在缺陷，而是检查员没有发现可以写进FDA483的观察项，但这意味着企业已顺利通过现场检查。

　　为了统一检查员出具观察项的尺度，FDA对如何撰写FDA483提出了明确原则：所有观察项都是严重（significant）的，并且与被检查产品质量控制密切相关；存疑的严重观察项，不建议写入FDA483，应当与企业管理层充分讨论，告知其不正当的行为可能会导致的违法结果，这种讨论细节可以写进现场检查报告（EIR）；每一个观察项必须都是清晰、具体、严重和不能重复的；最严重的观察项应该写在最前面。

　　检查的后续处理

　　FDA在完成现场检查时，一般会对企业出具三种文件，以显示对检查结果的判定和后续处理。

　　一是FDA483，也称现场观察报告（Inspectional Observation）， 它是FDA 检查员对医疗器械企业的质量管理体系进行现场检查过程中所发现不符合21CFR的总结清单。因为该报告在FDA所有正式表格中的编号是483，所以简称FDA483。企业必须对FDA483中提及的缺陷逐一进行分析，制订详细的预防和纠正措施并进行充分整改，同时回复给FDA。值得注意的是，企业回复内容的质量将直接影响FDA对检查结果的判定，回复不充分有可能直接导致FDA查封企业，扣押、召回相关产品，甚至签发警告信。

　　FDA483一般是不公开的，仅企业自己会收到；只有当FDA认为有必要或者有其他企业向FDA要求公开的情况下，FDA才会予以公开。

　　二是EIR，即企业检查报告（Establishment Inspection Report），它是由FDA检查员撰写的现场检查总结报告，内容包括企业及产品基本介绍、参与检查相关人员及职责信息、检查内容以及检查结论等。若检查员没有开出观察项，则会在EIR检查结论中说明没有开出FDA483；若有则会在检查结论中说明，并将FDA483作为附件附在EIR报告后。检查员在收到企业对FDA483的回复后，会将该回复以及EIR一并交给FDA相关部门及负责人审核，由该部门负责人最终审核形成一封告知函发给企业负责人，以正式通知企业检查结果。此函由监管部门主管签字，EIR报告由检查员签字，现场检查结果也可在FDA官网上查询。需要注意的是，EIR报告虽然不会对检查形成最终结论，但由于其会非常客观地说明现场检查的一切情况、存在问题、企业态度以及企业整改措施，并对企业是否通过检查提出个人建议，因此EIR对FDA做出批准或不批准企业通过检查的决定具有关键性影响。在EIR报告中可能出现的审核建议包括：检查期未发现违规，不需采取措施（NAI）；检查期发现违规行为，但不需官方采取行动，公司所有行为都基于自愿（VAI）；检查期发现违规行为，需要采取官方行动（OAI），例如警告信。2018年FDA发布的49项对中国医疗器械企业的检查结果中，NAI有34项、VAI有13项、OAI有2项。

　　同FDA483类似，EIR一般也是不公开的，只有企业自己会收到；作为《信息自由法案》的一部分，其他企业也可以申请查看EIR。但经验显示，申请查看企业的EIR要花费相当长时间。

　　三是Warning Letter，即警告信，是FDA通过信件通知企业在检查或调查中有违法违规的事实。如果检查中发现了严重缺陷，且对FDA483的回复被认为是不充分的，则FDA会签发警告信。此时，FDA483表格、书面EIR报告、检查过程中在企业收集的所有证据和文件记录，以及由企业做出的所有回复，一起构成了发布警告信的证据链。如果收到FDA发出的警告信，意味着问题很严重，对进口产品多数情况下会先禁止通关（import alert）。此时企业应当对警告信进行答复，详细解释如何更正错误，避免问题再次出现。一旦FDA完成了企业对警告信回复的纠正措施的评估，还可能会签发一封警告信关闭函；如果警告信中包括的违规行为是无法纠正的，则不会签发关闭函。

　　与FDA483和EIR不同，警告信会完全公开在FDA网站上。（作者单位：上海市药品监管局）

来源：中国医药报