美国FDA《医疗器械良好制造规范(GMP)/质量体系(QS)规章》

美国FDA《医疗器械良好制造规范(GMP)/质量体系(QS)规章》

2005.2.24

    美国FDA现行的良好制造规范(Good Manufacturing Practices，GMP)在质量体系(Quality System，QS)规章中提出，发布在联邦食品、药品和化妆品法(Food, Drug and Cosmetic，FD&C)第520节中。GMP要求任何国内或国外的制造商建立一整套质量体系，应用于以在美国境内销售为目的的医疗器械成品相关的设计、制造、包装、标识、贮存、安装和维修（servicing）。质量体系规章要求建立用于器械的各种技术说明（specifications）和控制标准（controls）；要求器械在一套质量体系下进行设计以满足这些规程；要求器械在该质量体系下制造；要求产品符合这些规程；要求器械能正确地安装、检查和维修；要求分析质量数据以鉴别和纠正质量问题；并要求投诉（complaints）能被处理。因此，质量体系规章可以帮助确保医疗器械预期效用的安全、有效。FDA监控器械的故障资料，并检查器械开发者和制造商的操作过程与记录，来判断其是否遵守质量体系规章中的GMP要求。

    质量体系规章包含于联邦规章典集（Code of Federal Regulations，CFR）第21篇第820部中。该规章覆盖了质量管理和组织、器械设计、厂房、设备、零部件采购和处理、生产和过程控制、包装和标签控制、器械评价、销售、安装、投诉处理、维修和记录。导言部分描述了在质量体系规章在起草过程中收到的公众意见和FDA局长对公众意见的解答。因此，导言包含了对质量体系规章的内涵和意义的有价值的见解。

    “良好制造规范(GMP)/质量体系规章”网页有一指向“医疗器械质量体系手册：小型企业遵从指南（第一版）”（Medical Device Quality Systems Manual: A Small Entity Compliance Guide）链接，该指南详述了新的质量体系规章的要求，并在以下领域提供了详细的指导：

    1. 获取关于GMP要求的信息；

    2. 决定合适的控制被提议器械的设计、生产和销售所需的质量体系；

    3. 设计产品和流程；

    4. 培训雇员；

    5. 获得适当的设施；

    6. 采购和安装加工设备；

    7. 起草器械的主记录（master record）；

    8. 记录对器械主记录的变更；

    9. 取得部件和材料；

    10. 生产器械；

    11. 给器械加贴标签；

    12. 评估成品器械；

    13. 包装器械；

    14. 销售器械；

    15. 处理投诉和分析维修数据；

    16. 器械的售后服务；

    17. 审核和修正质量体系的缺陷；和

    18. 准备FDA的检查。

    GMP的灵活性

    制造商在制定其质量体系时应运用良好的判断，并应用那些适用于他们的特殊产品和操作的质量体系规章中的部分，即CFR第21篇之质量体系规章的第820.5节（21 CFR 820.5 of the QS regulation）。在这种灵活性内操作，每个制造商有责任为每一类（type）或系列(family)医疗器械制定致使器械安全和有效的具体要求，并制定符合质量体系要求的器械的设计、生产和销售方法及流程。FDA已在质量体系规章中确定了一个质量体系应包含的用于设计、生产和销售过程的基本要素，但没有描述制定这些要素的具体方法。由于质量体系规章涵盖广泛的器械和生产流程，因而允许质量体系要素的细节留有余地。这使制造商可决定某些质量要素的必要性或程度，并根据其具体的加工和器械制定和实施特定的流程。譬如，制造厂因为只有一个标签或一种产品而不可能将标签弄乱，那么该厂也就不需要去执行所有有关器械标签的GMP要求。

    医疗器械质量体系规章要求建立一个“伞形”(umbrella)的质量体系，用于涵盖所有医疗器械，不论简单的外科手术器械还是复杂的自动X线断层扫描仪(CAT),从设计、生产到销售全过程。要求这样一个规范，对如此宽的范围的产品都详细指定其质量体系要素，是不现实的。因此，质量体系规章对一般要点进行详细说明的同时，如使用已培训的员工、设计审查、设计评价、校验设备、过程控制等等，不对具体方法进行详细说明，这是因为特殊的方法不可能对所有的操作都适用。

    在大多数情况下，由制造商自己选择最佳的方法来达到质量目标。然而，有些情况下，质量体系规章会制定使用特殊的方法，如流程图或书面指令，但这并非意味着制造商不能改变指定的方法，只要GMP要求的目的能用其他方法达到，譬如使用工程制图(engineering drawing)加上器械模型作为制造的指示说明。流程图并非仅限于纸质材料，可以用自动数据处理器进行归档和分发。该灵活性在联邦规章典集第21部第820.180节(21 CFR820.180)中陈述。一种典型的情况是，大型生产企业所具有的质量体系会超出医疗器械质量体系规章。而小型生产企业的制造商所建立的体系相对简单。FDA已经意识到，为了达到控制的目的，小型企业不必像大型企业那样需要同样数量的文件，而且某些根据流程图执行GMP要求所作的记录也不需要如此复杂。

    制造商建立质量体系后，应保持运行。每个制造商应确保，无论生产规模扩大还是产品改变，他们的质量体系仍是有效的。这种确保(assurance)是通过调整控制、日常操作的观察和定期对质量体系的审查来实现的。审查人员应首先确定公司质量体系的要素。其次应先判断每个要素运行的好坏，然后决定其是否足够满足器械的GMP要求和公司对质量的声称。

    GMP的可适用性

    除非豁免是有效的，否则所有用于商业销售的人用医疗器械成品都要符合质量体系规章。在联邦规章典集第21篇第862至892部有关分类规则中列举了GMP的豁免。对大多数第一类器械的设计控制豁免GMP的相关信息见联邦规章典集第21篇第820.30 (a)节。

    某些元件，如盛血试管(blood tubing)、X射线诊断部件，被FDA确定为成品器械，这是因为他们是器械产品的附件。当这些附件单独包装，并与器械主件分离以健康相关的目的销售给医院、医师或其他用户时，其制造商要遵守质量体系规章。

    以“定制”(custom)或“专用”(customized)为名义的器械并不意味着可以被豁免GMP。

    合同式制造商(contract manufacturer)和技术说明（Specification）制定者应遵守与他们履行职能相关的质量体系规章的部分。

    合同式检测室(contract test laboratory)被认为是制造商质量体系的延伸部分，但目前不对其进行例行GMP检查。成品器械的制造商应遵守质量体系规章的要求，当他们获得产品或服务时，特别要符合联邦规章典集第21部820.50节采购部分的要求。然而，内部的检测室，作为给集团下属企业提供服务的集团制造商的一个部分，应遵守GMP要求。内部检测室作为FDA的GMP检查成员企业的一部分接受检查。

    尽管各种制造商被豁免质量体系规章或不要求接受例行检查，但这些制造商仍要遵守《食品、药品和化妆品法》。如果这些制造商或任何制造商造成器械不安全或无效，这些器械是劣质的和/或错标的，那么制造商要按照《食品、药品和化妆品法》接受处罚。

    GMP的豁免

    FDA已规定某些类型的公司(establishment)可以豁免GMP要求，并对其他企业详细说明其GMP责任。GMP要求豁免的，其成品器械制造商并不豁免保持投诉文档的要求或关于记录的一般要求(联邦规章典集第21篇第820.180节)。对无菌器械从不豁免GMP要求。按临床试验器械豁免(investigational device exemption, IDE)规范制造的医疗器械，根据联邦规章典集第21篇第820.30节的规定，不豁免对其设计控制的要求。通常要求服从GMP要求的器械在下列情况下可以豁免：

    当FDA对公民提出的豁免请求做出发布豁免的命令；

    当FDA在没有请求的情况下，已豁免对该器械的GMP要求，并公布于《联邦登记簿》(Federal Register)；

    当该器械被FDA分类规则所豁免，公布在《联邦登记簿》并编入联邦规章典集第21篇第862至892部中；

    当器械为属于IDE产品的人工晶状体(intraocular lens, IOL)，并符合针对IOL的IDE规范要求的(除了联邦规章典集第21篇第820.30节的设计控制外);和

    通过政策声明，FDA可以决定对某些类型的器械和过程不实行GMP要求，尽管该器械或许没有豁免GMP要求。

    制造商应该知道他们器械GMP豁免的情况。此外，制造商应保存任何经FDA同意的特殊的GMP豁免相关的文档记录（file record）。在视察企业过程中，若FDA调查员要求查看，这些豁免记录需要出示，以证明豁免是经过同意的。

    豁免GMP的企业类型

    部件制造商(component manufacturer)

    “部件”按 联邦规章典集第21篇第820.3 (c)节定义为“任何原材料（raw material）、材料（substance）、零件（piece）、半制品（part）、软件（software）、固件（firmware）、标签（labeling）、或组装件（assembly），作为已包装、标识的成品器械的一部分”。根据联邦规章典集第21篇第820.1 (a)(1)节规定，部件制造商被排除在质量体系规章之外。现行的FDA政策是由成品器械制造商自己来确认部件是否可用。部件制造商未被列入GMP例行检查安排中；但是，FDA鼓励他们使用质量体系规章作为他们质量体系的指南。

    当成品器械制造商生产用于自制医疗器械的部件时，无论在同一建筑体内还是在其他地方，这种部件的加工被视为器械制造过程的一部分，因而其生产应遵守质量体系规章，具体见“附件制造商”部分。

    适用GMP的企业类型

    再加工者

    在联邦规章典集第21篇第820.3 (w)节中，再加工者被定义为对成品器械进行加工、整修（condition）、修复（renovate）、重新包装（repackage）、重新贮存（restore）或任何其他改变该成品器械的性能、安全技术说明（safety specification）或用途的行为的任何人。再加工者也被视为制造商。同样地，这些制造商要接受FDA的检查，并满足医疗器械质量体系规章可适用的要求。这些制造商也应建立和执行质量体系，确保其销售的器械的安全和有效。这样的行动包括器械主记录的起草、每个器械主记录的重建、检查和测试、测量仪器的校准、部件的控制、标签的更新、投诉的处理和其他可适用的GMP要求执行的行动。

    再加工者同时也被要求遵守联邦规章典集第21篇第 801.1(c)节中对标签所作的规定。该标签规章要求器械标签的制造商名字不是初始制造商（original manufacturer），并且应选用那些揭示其与器械的生产关系的合适的措词，譬如，由某某公司再加工。

    定制式器械制造商(Custom Device Manufacturers)

    食品、药品和化妆品法的第520(b)节和研究用器械豁免(IDE)规范联邦规章典集第21篇812.3(b)篇都对定制式器械进行了定义。定制式器械被豁免某些法定的要求。例如，定制式器械制造商不要求遵守上市前批准规定(515节)和免除上市前通知（premarket notification）规定［510(k)节］。但是定制式器械没有被豁免GMP要求。定制式器械制造商应在灵活度范围内遵守GMP要求。

    合同式制造商

    合同式制造商是指以合同方式为其他制造商生产成品器械的人（或集体）。制造商间的协议应以书面合同的形式作为凭证。成品器械的合同式制造商将遵守质量体系中可适用的要求，并向FDA登记他们的企业。根据情况，FDA可以确定承包人和制造商共同对所执行的行为负责。

    合同式检测室

    根据制造商的具体要求进行设计或检测部件或成品器械的合同式实验室，被当作该制造商质量体系的延伸部分。这些实验室可以向许多客户提供服务，他们中的很多并非医疗器械制造商。这些合同式实验室不必接受GMP的例行检查。通过对其采购行为进行评估，成品器械制造商有义务确保实验室所用的设备和程序是适当的和可靠的(见联邦规章典集第21篇第820.50节)。然而，对于内部检测室，作为集团企业的一部分，并为不同成员厂家提供测试，当FDA对单独的成员生产厂家进行GMP检查时，也应将其包括在内。也就是说，检测室是医疗器械制造企业的一部分，而所有与器械相关的部门均应遵守质量体系规章。

    再包装者、再标识者(relabeler)和技术说明制定者

    在联邦规章典集第21篇第820.3(o)节和第 807篇以及《器械制造商的企业注册与器械列表》中，均将器械的再包装和再标识以及技术说明制定行为定义为制造。下面摘录的是联邦规章典集第21篇第807.3(d)节中的一些定义，因为它们会影响质量体系规章的应用。

    “器械的制造、配制（preparation）、复制(propagating)、组合(compounding)、装配或加工"指通过化学的、物理的、生物的或其它的方法制造符合《食品、药品和化妆品法》第201(h)有关器械定义的任何物品。这些术语包括下列的行为：

    1.重新包装或其它改变任何器械包装的容器、包装材料或标签，其目的是为了促进器械从原始制造地分发到最后的交货商或销售给终端用户的人；

    2.国产或进口器械的销售；或

    3.技术说明制定者委托第二方根据其设定的技术说明为其制造器械，再由技术说明制定者自行商业销售。”

    根据上面的定义，再包装和再标识是制造行为。这样，再装箱者、再包装者或再标识者都是制造商，均应遵守质量体系规章中可适用的要求。符合下列情况的个人是再装箱者或再标识者：

    ●对先前制造的成品器械或附件进行包装和/或贴标；

    ●收到大批量的成品器械(如手术试管［surgical tubing］、注射器（syringe）、培养基等)后对其进行重新包装成单独小包装并加贴标签；

    ●收到已由其他制造商包装和标识先前制造的器械，并把成批收到未包装的其他器械和它们组合成套。

    如果个人为了用户使用方便而只把先前包装和标识的器械包装成包，那么他们不被当作适用质量体系规章意义上的再包装者、再标识者或制造商。(注释：这种行为在本质上与药店雇员将已包装的商品放入印有该店名称的包装袋中相同。)

    经销商，如果只将他们的名称和地址添加在标签上，可以豁免GMP要求。如果制造商仅是简单地把带有销售商名称和地址的粘贴标签贴上，他不需要那些为遵守标签控制规定而要求的记录。

    技术说明制定者把技术说明书（specification）提供给合同式制造商，由他来生产符合技术说明要求的器械。合同式制造商可以对该器械进行包装和标识，也可以将成品器械运给技术参数制定者让其自行包装和标识。

    技术说明制定者属于制造商，应遵守与他们行为相关的GMP要求，如各种设计控制，包括准确传递设计信息给合同式制造商（联邦规章典集第21篇第820.30(h)节）。相应的这种行为需要适当的器械主记录(联邦规章典集第21篇第820.181节)和适当的文件变化控制（联邦规章典集第21篇第820.40(b)节）。此外，如果产品标识有技术说明制定者的标志，则技术说明制定者应负责保留投诉文件，处理投诉，并在器械主记录中保留器械技术说明和其它有关的文件。

    附件制造商(Manufactures of Accessories)

    当成品器械制造商生产用于自制医疗器械的部件时，无论在同一建筑体内还是在其他地方，这种部件的加工被视为器械制造过程的一部分，因而其生产应遵守质量体系规章。

    附属器械（accessory device）在联邦规章典集第21篇第807部和《器械制造商的企业注册与器械列表》(Establishment Registration and Device Listing for Manufacturers of Devices)中已讨论。这些器械，如血液透析试管或X射线诊断部件，以健康相关的目的，单独地包装、标识并销售给医院、医师等，经常被错误地当作部件。然而，FDA把它们当作成品器械，这是因为它们适用或能够发挥功效，并以健康相关的目的进行销售；因而质量体系规章应用于其制造商。相似地，器械或部件包括软件，被作为成品医疗器械的附加物来增加或补充其性能进行销售，也被称为附件。医疗器械的附件被看作成品器械，因此要遵守质量体系规章。

    进口器械的一级经销商(Initial Distributors)

    一级进口商(或一级经销商)第一个将器械进口到美国，并进一步销售该产品。关于GMP的规定，该一级经销商应负责建立投诉文档和遵守规范的一般记录。有关接收、审查和评估投诉的程序应得到建立并维持。所有的投诉，包括口头投诉，要以统一的、及时的方式加以处理。应对这些投诉进行评估，并根据医疗器械报告(联邦规章典集第804或803部)要求决定它们是否需要向FDA报告。一级经销商应对所有投诉进行评估来决定调查是否是必需的，同时又遵守投诉文档(联邦规章典集第21篇第820.198节)规定的其它所有要求。