在每一个试验项目中根据试验的关键时间节点可以划分为起始和规划阶段、启动阶段、运行阶段和结束阶段。起始和规划阶段：从最初的项目筹划开始到研究方案确定之间的时间
启动阶段：从项目开始启动进行到第一个患者的第一次访视开始
运行阶段：从第一个患者第一个访视开始到最后一个患者的最终访视完成
结束阶段：最后一个患者最终访视完成到数据库最终锁定之间的时间
第一节 起始和规划阶段的流程
一、参与研究方案的审阅和确定
研究方案是临床试验的核心。方案中对研究对象、数据收集内容、统计分析方法等有明确的规定，对数据收集的方式和要求也会有明确规定。数据管理人员应仔细审阅研究方案，针对其中所需要采集的数据的收集方式、可能出现的不足及必须注意的数据管理细节等做出客观评价，提出改进意见。数据管理人员对方案的审阅应有内部审阅和质量控制流程。数据管理项目经理和团队讨论并提出修改意见，在方案定稿前应由有经验丰富的数据管理成员或主管审核批准。
二、确定试验数据管理的主要运行方式
临床试验在启动前应根据申办方的具体情况确定以下三个方面的内容：（一）确定数据管理工作是由申办方自己的数据管理团队完成，还是外包给供应商
CRF表格直接录入
数据库间数据实时传输
数据打包上传
最常见的数据录入方式：由数据管理人员或研究中心的研究人员将数据直接录入到纸质CRF表或电子数据采集平台中、电子数据打包上传。
考虑采用电子还是纸质数据采集方式
考虑使用中心实验室还是本地实验室
考虑采用电子化还是纸质的患者日志、评估量表
考虑是否使用电子随机及药物分发和管理系统
研究药物的管理可以采用人工记录或电子系统管理两种方式。
临床试验分为4期，I到III期是以药品上市为目的的注册研究，IV期是上市后研究。一般注册研究的方案设计较为复杂，所需要收集的数据精准度要求高，数据的缺失或错误所造成的影响很大，项目完成的期限限制也比较严格。研究项目的治疗领域不同，方案设计的复杂度也相差很大。比如肿瘤领域药物研究的方案设计，无论是从受试者分组、药物治疗周期、实验室数据收集和传输等方面都比其他领域的项目复杂很多。如果申办方的团队完全具备独立完成所有数据管理各项工作的能力，主要考量因素一般是申办方数据管理部门可承担的项目量，外包的项目一般以上市后研究较多。
三、数据管理各项任务的细则划分
在进入到项目启动阶段前，各项分工的具体实施方式和责任划分应完全明确。确立后的职责内容应详细记录，经管理团队批准后存档。
四、制定风险预测与规避方案
在试验设计阶段积极进行风险预测、制定规避措施是确保项目成功的重要环节。主要风险会来源于项目中无法完全确定的因素。
整体研究项目相关
数据库运行IT相关
数据收集和管理方面相关
研究中心相关
确定了各种可能存在风险后，应对每一风险进行详细的分析和级别定位，制定可以规避该风险的紧急预案，明确主要预案的实施细则要求。做到一旦预测到的风险时，预案方式可以即刻启动。
第二节 启动阶段的流程
这个阶段数据管理的主要任务：完成各项数据管理工具的建立并准时上线，保证临床数据可以按时开始采集和传输
数据管理相关文档的确定
数据库系统的搭建和测试
数据核查工具的设计和测试
人员培训和数据库权限授予
我们以一个采用电子数据采集系统、中心实验室、电子患者日志系统、电子随机化和药物分发系统的项目为例，分别叙述项目启动阶段数据管理应该完成的任务。
一、数据管理相关文档的确定
启动阶段应完成的数据管理文档主要包括数据管理计划、病例报告表、病例报告表填写指南、数据核查计划、外部数据传输协议及SAE一致性核查计划等。数据管理计划是一个临床研究项目数据管理活动的纲领，内容囊括了一个临床试验项目在数据管理过程中应该完成的各项工作及各项工作计划采用的实施方式。数据管理计划应符合药品监管法规的各项要求，必须在第一个受试者的第一个访视前确定。电子数据采集系统相关文档主要包括：病例报告表、病例报告表填写指南、自动逻辑检查计划和医学编码规则等。外部数据相关文档包括：数据传输协议和数据传输格式。电子患者日志或评价量表系统相关文档包括：患者日志或评价量表设计表格，数据上传至临床数据库的协议和格式要求。电子随机化和药物分发系统相关文档包括：随机化要求和系统设计方案。如果这个系统里的数据会直接对接到电子化数据采集系统中，电子病例报告表的设计中就应有支持数据直接对接的CRF表格设计，囊括需要实时传输的所有数据。如果数据传送以打包上传的方式进行，就需要确定详细的数据传输协议和格式要求。与数据清理相关的文档主要包括：数据核查计划和严重不良事件（SAE）一致性的核查计划。数据核查计划应包含临床项目数据清理的各个方面，如自动数据核查计划、人工数据核查计划、外部数据与临床数据库中数据的比对计划等。如果一个临床试验采用了中心实验室、电子患者日志和评价量表、电子药物分发和管理系统，且这些系统所收集的数据都采用数据打包上传的方式合并到临床数据库时，外部数据与临床数据库比对计划里应该包含所有这三个系统数据的核查计划。如果不良事件数据存在单独的安全性数据库中，就需要对这个安全性数据库和临床数据库之间严重不良事件数据的一致性进行核查。核查数据点和核查方式应清晰描述在核查报告中。
二、数据库系统的搭建和测试
搭建各数据库的指导文件是其对应的设计计划书，比如病例报告表、自动数据核查计划及中心实验室数据收集计划等。临床数据库系统的设计应与病例报告表的设计完全一致，尽量采用标准化的病例报告表内容，并全面考虑项目的特殊性，尽量个性化设计，同时保证满足医学编码和外部数据上传时的数据设计需求。数据库搭建的过程中应设有必要测试环节。测试有两种：
测试人员利用模仿真实的数据，对正确和错误的数据都进行测试，以确保数据在系统中存储的正确性。
三、数据核查工具的设计和测试
人工数据核查工具多采用计算机编程的方式，是依据数据核查计划的内容完成的，也需要经过程序编写和测试的步骤。设计核查程序是要确保与数据核查计划的要求完全一致。核查工具的测试和数据库的测试类似，需要进行程序员测试和用户认可测试。
四、人员培训和数据库权限授予
完成各个数据管理系统的建立后，应立刻为系统用户提供相应的培训，并授予每个用户相应的系统使用权限。权限的设置应严格依据使用者的工作需求，避免不应该的数据审阅或更改。权限正确授予给每位用户后，数据管理人员就可以正式宣布数据管理系统上线使用了。
第三节 运行阶段的流程
项目运行阶段数据管理的主要活动为数据采集、核查和清理。医学编码工作也需要根据项目的需要在此阶段完成。
一、数据录入和接收
从第一个受试者访视开始，数据管理团队及项目团队需要及时准确完成以下工作：
确保试验数据及时录入数据采集系统
外部数据及时上传或实时传输至临床数据库
所有填写了数据的纸质CRF表、质疑表，外部数据上传接收和确认表，每次上传的电子数据等都应及时存档。
二、数据核查及质量监控
项目运行中，数据管理人员应及时审核收集到的临床研究数据，按照项目规定发出质疑，并与研究中心配合及时解决数据质疑。在数据审核的过程中，数据管理人员应随时关注数据特点，发现新的核查需求，与项目团队密切沟通，及时更新完善数据核查计划。每一版更新过的数据核查计划都应按照流程完成审阅和定稿，并及时存档。
三、医学编码
医学编码在开始收到临床试验数据的时候就开始进行了。自动编码程序可以完成初步的编码工作，医学编码人员应仔细审阅需要进行手工编码的数据，按照项目规定的编码规则及时完成。需要是医学编码人员也可向研究中心发出质疑并保证质疑及时回复，以确保编码准确。当使用的编码词典升级时，应及时进行升级，并与项目团队一起考量是否需要从研究数据中重新映射术语。需要重新映射时要及时完成相关的工作。医学编码相关的质疑，沟通中最终编码选择的确认、词典升级后的重新映射等相关决议需要及时记录并归档。
四、中期分析
很多临床研究项目都有预先计划的中期分析。数据管理人员应该仔细分析每一次中期分析的数据采集和核查范围，区分是否按照实际需求完成必需的数据清理和锁定工作。如需锁库，则应按照数据库锁定前的工作流程进行，完成相关数据清理的确认和研究者签名，并及时按要求存档。
五、变更修正
变更触发的原因一般是方案修正、新出现的数据分析或项目运营的变化等。也有一部分变更是由数据管理人员在工作中的失误造成的数据库系统错误引起的。当研究中心已经开始输入数据，这时发生的变更需要系统有一段的离线时间，对项目运行会产生影响。数据管理人员应和项目团队密切合作，最大程度地减少系统离线产生的影响。在每次变更前，数据管理人员应代理项目团队评估数据管理计划是否也需要变更。如果需要变更，需确保数据管理计划先更改并得到批准，然后再启动各项变更操作。更改过的各个文档应及时归档。
六、持续的项目进展和风险预测
数据管理人员应在项目运行过程中密切关注各方面的进展，定期重新评估可能的风险和相应的规避计划，随时进行必要的调整。评估时应关注项目的意外变化，进展是否符合预期以及各种数据收集的速度是否失衡等。
第四节 结束阶段的流程
这个阶段数据管理的工作重点是完成所有数据收集、核查、外部数据整合、医学编码、提供盲态审核会议所需数据、确认收到所有研究者签名后完成数据库锁定，锁定数据库后完成数据传输及数据管理报告的撰写，并确保所有文件存档及时完成。如果数据库锁定后有数据需要更改，应该按照事先规定的流程判断是否需要进行数据库解锁。对于需要解锁的情况，准确及时地完成必需的各项数据更改、记录与归档。
一、盲态审核会议的准备
数据盲态审核会议：临床试验完成数据收集后，在数据库锁定前，应由申办方、研究者、数据管理人员和统计分析师组成的项目团队在盲态下共同最终审核数据中未解决的问题，对所有数据质疑、脱落和方案偏离的病例、合并用药和不良事件的发生情况以及分析数据集的划分进行最终确认的过程。数据管理人员为保证盲态审核会议的顺利召开，需要做好相应的准备工作，包括完成和确认数据核查工作、完成和确认医学编码相关工作、完成外部数据的整合等。从内容来说，这和数据管理人员在前述运行阶段的日常工作区别不大，但值得关注的是，这个阶段需要检查项目的所有数据，有着工作量较大、工作集中、覆盖面广的特点，需要在尽量短的时间内完成所有检查，解决所有质疑保证全部数据的一致性，对数据管理人员的工作质量有着较高的要求。从最后一例受试者的最后一次访视结束到数据盲态审核会议的完成，这段时间越快越好，时间的长短同时也间接和综合反映了试验项目的运行和管理的质量状况。
二、数据库的锁定
数据库的锁定：指对完成并最终确定的数据库文档取消编辑权限的过程。这是临床研究过程中的一个重要里程碑。数据库锁定过程应有明确的文档记录，应按照事先制定的锁库工作程序进行，应获得所有相关人员的批准。中期分析数据库锁定过程与最终分析的数据库锁定要求可能有所不同，但是所有数据库锁定的要求以及采取的步骤都应记录在文件中，还应报告截至中期分析时的数据情况、时间情况及终点事件情况等。数据库锁定时，数据管理人员应制定数据库锁定清单并由试验相关人员签名及签署日期。
如果数据库锁定后发现有数据错误，应仔细地考虑处理并记录这些错误数据。
尽管一些申办方选择更改发现的数据库中的所有错误，但一些申办方可能只更改对安全性/有效性分析有重要影响的数据错误。数据错误也可以记录在统计分析报告和临床报告文档中。
如果一个数据库锁定后又重新开锁，这个过程必须谨慎控制，仔细记录。重新开锁数据库的流程应包括通知项目团队，清晰地定义将更改哪些数据错误，更改原因以及更改日期，并且由主要研究者、数据管理人员和统计分析师等人员共同签署。数据库的再次锁定应遵循和数据库首次锁定一样的通知/批准过程。
三、完成数据管理总结报告
数据管理报告是数据管理人员撰写的研究项目数据管理全过程的工作总结，是数据管理执行过程、操作规范及管理质量的重要呈现手段。通常与数据管理计划一起作为药物注册上市的申请材料提交给监管部门用于对临床试验结果的评价。数据管理报告应全面且详细陈述与数据管理执行过程、操作规范及管理质量相关的内容，包括参与单位/部门及职责、主要时间节点、CRF及数据库设计、数据核查和清理、医学编码、外部数据管理、数据质量保障、重要节点时的数据传输记录、关键文件的版本变更记录，并描述与数据管理计划的偏离。
四、文件归档和保存
临床试验数据
外部数据
数据库元数据信息
实验室检测参考值范围
逻辑核查及衍生数据变更控制列表
数据质疑表
程序代码等
数据管理计划
空白CRF
CRF填写指南
完成CRF的PDF格式文件
注释CRF
数据库设计说明
数据库录入说明
数据核查计划
数据质量控制核查报告等
将所有收集到的原始数据（如CRF和电子数据）存储在安全的地方，诸如受控的房间，保证相应的温度、湿度，具有完善的消防措施，防火带锁文件柜。各类归档保存的数据和文件要求详见《临床试验数据管理工作技术指南》。根据不同国家药品监管的情况，临床试验项目相关的所有数据和文档应在递交上市申请后保存一定的时间，时间长短应符合监管部门的具体要求，之后申办方可以将其妥善销毁。至此为止，临床数据的生命周期也完整结束了。
2023-11-29
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