许多常用的医疗器械，例如导管、体外循环系统和血管内移植物，都会与循环血接触。因此，在将这些器械提交给监管机构寻求批准之前，需要评估其血液相容性，例如溶血和血栓形成的风险。评估所需的测试取决于所涉及的特定医疗器械的接触类型和持续时间（ISO10993-4医疗器械的生物评定第4部分：与血液相互作用的试验的选择）。
标准中重点显示的测试用于评估血液相容性的不同方面。例如，溶血反应决定了医疗器械、材料引起的红细胞溶解程度和血红蛋白的释放。还可以设计其他特定的血液相容性测试，以在临床应用过程中模拟医疗器械或材料的几何形状、接触条件和流动动力学，并确定血液、材料和器械之间的相互作用。
对于直接与循环血液接触的医疗器械：
无论接触持续时间长短，如果在风险评估过程中未另外解决的话，美国FDA建议考虑进行溶血测试、补体激活和血栓形成测试。
对于仅与循环血液间接接触的医疗器械：
间接溶血测试可能是合适的，因为间接接触血液的器械通常不需要补体激活和凝血测试。
ISO10993-4指出“短暂地或瞬态接触循环血液的器械或器械部件（例如刺血针、皮下注射针头、毛细管，使用时间少于1分钟）一般不需要血液/器械相互作用测试”。
因此，应基于适当的风险分析来考虑进行血液相容性测试的必要性。
尽管通过ISO认证的测试是制定生物相容性测试计划的良好起点，但是由于ISO10993-4和FDA建议的典型测试的特定设置，评估与循环系统接触的医疗器械的血液相容性有时可能会遇到困难。
例如，氧合器和血液透析装置具有较大的内表面积，这使得即使可以执行，但是也难以对血栓形成进行典型的视觉评估。此外，无法将各种外部器械（例如体外回路和其他将血液引导通过该设备并返回患者体内的设备）直接插入测试动物中，这使得FDA首选的犬体内血栓形成研究对这些特定器械毫无用处。因此，对于这些器械，应考虑使用另一套血栓形成的分析方法，以评估因预期用途可能引起的与血液相容性相关的风险。实例包括静态测试，例如血小板和白细胞计数/激活以及部分凝血激活酶时间。
但是，在完成所有生物相容性测试之后发生变化的医疗器械又如何呢？制造商和监管机构每天都面临这个问题。例如，制造和加工参数的变化会影响生物相容性。可能影响生物相容性的另一个常见变化是树脂供应商的变化。但是，并非所有更改都需要对医疗器械的生物相容性（包括血液相容性）进行全面评估。
所有适用标准（包括ISO10993、FDA指导文件和ISO14971）中的指南都强调，重要的是应使用基于风险的方法来确定实施更改后真正需要进行哪些其他测试。
例如，FDA指南特别指出：“在评估器械变更时，申请者应具体说明变更是否会导致任何直接或间接接触组织的部件发生变化，并且通常不需要进一步的生物相容性信息。但是，如果这一更改可能对未更改的直接或间接接触组织的其他部件产生影响，则应进行生物相容性评估以评估更改的潜在影响。”
ISO10993-4还强调：“对已经临床认可的器械的更改，应考虑其对血液/器械相互作用和临床性能产生的影响。这类变动包括在设计、几何形状方面的改变，表面的变化或材料主要化学成分的变化，以及在材质、多孔性或其他性能方面的变化。”
总体而言，应根据具体情况考虑所有更改，并使用与特定医疗器械相关的生物相容性文件随附的书面风险评估来应对。
根据美国FDA的建议，风险评估通常应从器械评估开始，包括器械的材料成分、制造过程、器械的临床使用（包括预期的解剖位置）以及器械的使用频率和持续时间、接触类型。应根据可获得的信息从生物相容性角度来确定潜在风险。这些风险包括与更改器械的物理或化学性能相关的风险，还有可能会更改器械物理化学性能的制造和加工方面的风险。必须对更改后的器械的血液相容性方面进行相同的评估。
从材料中迁移出来的化学成分是否会对部件产生作用；
器械是否倾向于引起血栓形成或由于其表面特性而发生溶血。
换句话说，确定新材料是否会释放出影响血液相容性的化学成分，或者设计上的更改是否影响所述器械的几何形状或表面特性，从而可能导致血栓形成。
根据FDA的指南，“仅评估材料的变化，而不评估器械的几何形状或表面特性，'静态'条件测试（例如轻轻搅拌血液，而不模拟临床流程）就足够了。”因此，评估更改的设备的血液相容性的第一步应确定表面特性是否保持不变。表面特性由器械接触血液的部件表面的光滑度（如裂缝或缝隙）定义。
这是评估的重要组成部分，因为由加工引起的表面变化即使是微米级的，也可能导致表面的几何形状变化或化学变化，进而可能引起不利的生物反应，即使该基材在类似应用中已有悠久的安全使用历史。可以使用诸如扫描电子显微镜（SEM）之类的高分辨率显微镜技术来进行表面分析，以确定新的表面是否与该器械的先前版本类似。
如果证明表面特性相似，则可能不需要使用NAVI模型或同等替代动物模型进行体内血栓形成试验。根据ISO10993-2，只有在证明动物试验与其目的相关且可靠时，才认为该动物试验是合理的，并且所产生的数据对于正确地表征和评估试验材料在医疗器械的使用环境至关重要。因此，如果表面特性保持不变，则任何与表面摩擦相关的血液不相容性的总体风险都可以被认为较低，并且该器械与先前测试的配置类似。
考虑到这一点，当器械与血液接触时，仍应评估新材料的可浸出成分是否会导致任何问题。FDA指南指出，“特别是一系列体外试验，包括评估血小板（例如黏附、激活）和凝血系统（例如凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、部分凝血激活酶时间（PTT）），也许可以代替体内血栓形成试验。”
另一方面，PTT测试可测量医疗器械可提取成分形成血块的能力或潜力。这是静态体外测试的一个示例，可用于评估医疗器械与循环系统接触的部件发生变化后可提取成分的情况。
因此，如果证明了其表面特性与该器械已经投放市场的版本相似，并且血液相容性和血栓形成性的筛查测试表明不良反应的可能性没有升高，那么可以得出结论，该器械的新版本具有血液相容性，并且无需进一步测试其他与血液相容性相关的终点（ISO10993-4）。
溶血测试是评估医疗器械材料引发红细胞破裂、血红蛋白释放的核心体外试验，也是直接接触循环血液器械的基础必做测试，间接接触血液器械可采用间接溶血测试方法。测试需严格模拟器械临床使用的接触条件，包括接触时间、温度、材料与血液的接触比例等关键参数。
试验过程中，需设置阴性对照（如生理盐水）和阳性对照（如蒸馏水），将医疗器械试样与新鲜抗凝血液按规定比例接触后，通过分光光度法测定上清液中血红蛋白浓度，计算溶血率。当溶血率超过规定阈值时，判定该材料溶血风险较高，需对材料或器械表面进行优化处理。对于具有复杂内表面的器械（如氧合器、透析器），需考虑试样的取样代表性，确保测试结果能反映器械整体的溶血特性。
补体激活测试主要针对直接与循环血液接触的中长期接触器械，补体系统的异常激活会引发炎症反应、血小板聚集等一系列血液不相容反应，因此该测试是评估器械免疫相关血液相容性的重要指标。
测试通常通过检测血液与器械材料接触后，补体激活产物（如 C3a、C5a、SC5b-9）的浓度变化来判定激活程度。试验需采用新鲜人血，控制接触时间和血液流动状态（静态或动态），结合酶联免疫吸附试验（ELISA）等方法定量检测激活产物。若补体激活产物浓度显著升高，提示材料可能引发过度的免疫反应，需进一步优化材料表面的生物相容性。
血栓形成测试的选择需根据器械的结构、接触血液的方式和持续时间灵活调整，分为体内测试和体外测试，对于结构复杂的体外循环类器械，优先采用体外组合测试替代传统的动物体内血栓形成试验。
体内血栓形成试验：FDA 首选犬体内血栓形成研究，适用于结构简单、可直接植入动物体内的器械（如血管支架、导管）。试验需观察器械表面血栓的形成部位、大小、重量等指标，评估血栓形成风险。但该方法受动物种属、个体差异影响较大，且对氧合器、血液透析装置等复杂器械不适用。
体外血栓形成相关测试：针对复杂器械的替代测试组合，核心包括血小板相关测试、凝血功能测试和血细胞计数分析。
血小板测试：检测血小板黏附、活化程度（如血小板 CD62p 表达、血小板聚集率），评估材料对血小板的激活作用，若血小板黏附数量多、活化率高，提示血栓形成风险较高；
凝血功能测试：主要包括部分凝血激活酶时间（PTT）、凝血酶 - 抗凝血酶复合物（TAT）检测，PTT 可反映内源性凝血途径的激活情况，TAT 则是凝血酶生成的直接标志物，能敏感反映凝血系统的激活程度；
血细胞计数：检测白细胞、血小板的数量变化，若出现显著的白细胞活化、血小板减少，提示材料可能引发血细胞的异常反应，间接增加血栓形成风险。
表面特性是影响器械血液相容性的关键因素，微米级的表面结构或化学变化均可能引发不利生物反应，因此表面特性分析是器械变更后血液相容性评估的重要前置测试，常用方法为扫描电子显微镜（SEM），结合能谱分析（EDS）可同步检测表面化学组成。
通过 SEM 可观察器械接触血液部件的表面光滑度、是否存在裂缝、缝隙、微孔等结构缺陷，对比器械变更前后的表面形貌，判定表面几何形状是否发生变化；EDS 可检测表面元素组成及含量，评估材料表面化学特性是否改变。若测试结果显示变更后器械的表面形貌、化学组成与原版本无显著差异，可判定表面特性保持一致，血栓形成的表面相关风险较低。
可浸出成分测试用于评估医疗器械材料中迁移至血液的化学成分是否影响血液相容性，是材料变更（如树脂供应商更换）后必做的核心测试。测试需模拟器械临床使用的提取条件（如提取介质、温度、时间），采用合适的提取方法（如浸提法）获取材料的可浸出成分，结合色谱、质谱等分析手段鉴定成分种类及含量。
同时，需将提取液与新鲜血液接触，通过体外溶血、血小板激活、PTT 等测试，评估可浸出成分对血液系统的影响。若可浸出成分中存在已知的血液毒性物质，或提取液引发血液相容性相关指标异常，需排查成分来源，优化材料配方或制造工艺。
医疗器械血液相容性评估的核心是基于风险的方法，需结合器械的接触类型、持续时间、结构特性及变更情况，制定个性化的评估流程，具体分为初始评估和变更后评估两个阶段，均需形成书面的风险评估报告，作为生物相容性文件的重要组成部分。
器械分类：根据器械与血液的接触类型（直接 / 间接）、接触持续时间（短暂接触＜1 分钟 / 短期接触 / 中长期接触）、临床使用场景（如体内植入 / 体外循环），依据 ISO10993-4 和 FDA 指南，初步判定是否需要进行血液相容性测试；
测试项目筛选：直接接触循环血液的器械，需筛选溶血、补体激活、血栓形成相关测试；间接接触血液的器械，仅需进行间接溶血测试；短暂接触器械（如刺血针、注射针头）无需进行血液 / 器械相互作用测试；
测试方案制定：结合器械结构特性，制定适配的测试方案，复杂体外循环器械需替代传统体内测试，采用体外静态 / 动态组合测试；
试验实施与结果判定：按照测试方案完成试验，对比标准阈值或对照品结果，判定各血液相容性指标是否合格；
风险判定与整改：对指标不合格的器械，分析风险根源（如材料成分、表面特性、可浸出成分），制定整改措施（如材料替换、表面改性、工艺优化），并重新进行测试，直至风险降至可接受水平。
当医疗器械发生设计、材料、制造工艺、表面特性等变更时，需启动变更后血液相容性风险评估，核心是判定变更是否影响器械的血液相容性，无需对所有变更均进行全面评估，具体流程如下：
变更识别：明确变更类型（如材料供应商更换、表面处理工艺调整、几何形状修改），评估变更是否涉及器械与血液接触的部件；
表面特性验证：通过 SEM、EDS 等方法，检测变更后接触血液部件的表面形貌和化学组成，与原版本对比，判定表面特性是否发生变化；
可浸出成分与材料性能评估：若涉及材料变更，进行可浸出成分测试，评估新材料的化学迁移特性；同时检测材料的物理化学性能（如硬度、多孔性），判定是否与原材料存在显著差异；
针对性测试筛选：
若表面特性未变、仅材料成分轻微变更：采用静态体外测试（如血小板激活、PTT、溶血测试）评估即可，无需进行体内血栓形成试验；
若表面特性发生变化（如形貌、化学组成改变）：需进行全面的血栓形成相关测试（体外组合测试或体内试验），同时评估补体激活、溶血等指标；
若变更未涉及接触血液部件：通常无需进行额外的血液相容性测试；
风险综合判定：结合表面特性验证、可浸出成分测试及针对性测试结果，判定变更后器械的血液相容性风险是否升高。若所有指标均与原版本无显著差异，且无不良反应风险，判定变更后器械具有血液相容性；若指标异常，需采取整改措施并重新评估。
血液相容性评估结果的判定需遵循多指标综合判定原则，结合各测试项目的结果、器械的临床使用场景和风险可接受水平，形成最终判定结论，核心判定标准如下：
溶血测试：溶血率符合相关标准阈值，无显著的红细胞破裂现象；
补体激活测试：补体激活产物（C3a、C5a 等）浓度无显著升高，未引发过度的免疫炎症反应；
血栓形成相关测试：血小板无明显黏附、活化，凝血功能指标（PTT、TAT）无异常，无显著的血栓形成趋势；
表面特性与可浸出成分：表面形貌、化学组成与合格版本一致，可浸出成分无血液毒性，且未引发血液相容性指标异常；
变更后评估：变更后器械的各项血液相容性指标与原版本无显著差异，无新增的血液不相容风险。
若器械满足上述所有标准，判定为血液相容性合格；若任一指标不符合要求，判定为血液相容性不合格，需对器械进行优化整改后重新评估。
医疗器械血液相容性评估需严格遵循国际和国内相关标准及指导文件，核心合规依据包括ISO10993 系列标准（尤其是 ISO10993-4）、美国 FDA 相关指导文件、ISO14971（医疗器械风险管理），同时需符合各地区监管机构的审批要求（如中国 NMPA、欧盟 CE 的相关规定）。
合规性核心要求如下：
评估方法的科学性：测试方法需符合标准要求，试验条件需模拟器械的临床使用场景，确保测试结果的准确性和代表性；
文档的完整性：需形成完整的血液相容性评估文档，包括风险评估报告、测试方案、试验原始数据、结果分析报告、表面特性分析报告、可浸出成分测试报告等，所有文档需可追溯、可核查；
变更的规范性：器械发生任何可能影响血液相容性的变更时，需按基于风险的方法进行评估，并将评估结果纳入生物相容性文件，若涉及监管审批事项，需及时向监管机构提交变更申请；
动物试验的合理性：若采用体内动物试验，需遵循 ISO10993-2 的要求，证明试验的相关性和可靠性，确保动物试验数据对器械临床使用的血液相容性评估具有实际指导意义，避免不必要的动物试验。
针对现有评估方法中存在的问题（如复杂器械体内测试不可行、静态测试无法完全模拟临床血流动力学、动物试验种属差异影响结果等），优化方向主要集中在测试方法的体外化、动态化和个性化：
开发动态体外测试模型：模拟临床血液的流动状态（如剪切力、流速），研发适用于氧合器、血液透析装置等复杂器械的动态体外血栓形成测试平台，提高测试结果与临床实际的一致性；
建立替代动物试验的体外组合测试体系：基于血小板、凝血、补体、血细胞等多指标，构建标准化的体外测试组合，实现对血栓形成风险的全面评估，减少对动物试验的依赖；
优化试样制备方法：针对复杂结构器械，制定标准化的试样取样和制备规范，确保测试试样能真实反映器械与血液接触部位的特性；
引入高灵敏度检测技术：采用更灵敏的生物检测技术（如流式细胞术、液相色谱 - 质谱联用技术），提高血小板活化、可浸出成分等指标的检测精度，实现对潜在血液相容性风险的早期识别。
随着生物材料技术、检测技术和医疗器械研发的不断进步，医疗器械血液相容性评估正朝着精准化、智能化、临床化的方向发展：
个性化评估：结合器械的临床适用人群（如不同年龄、凝血功能状态的患者）、使用场景（如急诊、长期治疗），制定个性化的评估方案，提高评估的临床针对性；
智能化检测与分析：引入人工智能、大数据技术，对血液相容性测试的原始数据进行智能化分析，建立风险预测模型，实现对医疗器械血液相容性风险的精准预测；
临床相关性研究：加强体外测试结果与临床实际使用效果的相关性研究，建立基于临床数据的评估标准，使评估结果更能反映器械的临床血液相容性表现；
生物相容性材料的协同开发：将血液相容性评估融入医疗器械材料的研发阶段，通过高通量筛选技术，快速评估新型生物材料的血液相容性，加速低风险、高相容性生物材料的研发和应用；
国际标准的协同统一：推动全球范围内医疗器械血液相容性评估标准的协同和统一，减少不同地区监管要求的差异，促进医疗器械的国际化流通。
医疗器械的血液相容性是保障临床使用安全的核心指标，尤其是与循环血液接触的器械，其血液相容性直接关系到患者的治疗效果和生命安全。血液相容性评估需遵循基于风险的方法，根据器械的血液接触类型、持续时间、结构特性及变更情况，科学筛选测试项目，制定个性化的评估方案。
核心评估内容包括溶血、补体激活、血栓形成相关测试，以及表面特性和可浸出成分分析，对于结构复杂的体外循环器械，需采用体外组合测试替代传统的体内动物试验。器械发生变更后，无需进行全面评估，需先验证表面特性是否改变，再针对性开展测试，确保评估的科学性和经济性。
同时，血液相容性评估需严格遵循 ISO10993-4、FDA 指南等国际标准和监管要求，形成完整、可追溯的评估文档。未来，随着检测技术和生物材料技术的发展，血液相容性评估将朝着动态化、精准化、智能化的方向发展，通过优化测试方法、加强临床相关性研究，进一步提高评估结果的准确性和临床指导意义，为医疗器械的研发、审批和临床使用提供更可靠的安全保障。
在医疗器械的全生命周期中，血液相容性评估并非一次性工作，制造商需建立全生命周期的血液相容性监控体系，持续关注器械的临床使用反馈，及时对材料、工艺、设计的变更进行风险评估，确保医疗器械在整个使用周期内均具备良好的血液相容性，最大程度降低患者的使用风险。
2026-02-26
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