第三类医疗器械颅内取栓支架临床试验注册要点

国家药监局器审中心发布《颅内取栓支架临床试验注册审查指导原则》。该文件是颅内取栓支架临床评价资料准备的主要技术依据。颅内取栓支架属于第三类医疗器械，本文汇总临床试验审查要点。

（一）适用范围

本指导原则适用于常规设计的颅内取栓支架。通常由支架、推送杆、导入鞘等组成。临床适用于症状发作8小时内的急性缺血性脑卒中患者，用于移除颅内大血管（包括颈内动脉、大脑中动脉M1和M2段、基底动脉和椎动脉）中的血栓，恢复血流。

不能使用静脉组织型纤溶酶原激活物（IV t-PA）或IV t-PA治疗失败的患者是该治疗的人选。

特殊设计、新材料及临床应用宣称的颅内取栓支架需结合自身设计特点及临床宣称另行制定临床试验。

（二）临床试验设计

试验目的。需设定明确、具体的试验目的。申请人可综合分析试验器械特征、非临床研究情况、已在中国境内上市同类产品的临床数据等因素，设定临床试验目的。一般为评价申报产品是否具有预期临床使用的安全性和有效性，更关注试验器械的疗效是否可满足临床使用的需求。

试验设计类型。可考虑前瞻性、随机对照设计，也可考虑单组目标值设计。如有特殊设计、新材料及临床应用宣称的颅内取栓支架需结合自身设计特点及临床宣称另行制定临床试验。

（三）受试者选择

入选标准。明确受试者年龄、性别、急性脑卒中发生时间、闭塞血管部位、发病时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、卒中前改良Rankin量表（mRS）评分等。

排除标准。建议排除：NIHSS评分＞30或昏迷、怀孕、已知对放射造影剂严重过敏、阿尔伯塔卒中项目早期CT评分（ASPECT）＜6分、CT或MRI显示有颅内出血证据、CT扫描显示低密度病灶超过1/3的大脑中动脉供血区域、药物无法控制的顽固性高血压（收缩压持续≥185mmHg或舒张压持续≥110mmHg）、颈动脉夹层、高度狭窄导致无法触及血凝块或血管炎、畸形出血体质（包括凝血因子缺陷病、国际标准化比值INR＞3.0或血小板计数＜40×10⁹/L）等。

（四）评价指标与随访

主要评价指标。可采用术后靶血管成功再通率，取栓术中通过脑血管DSA检查分析靶血管是否成功再通，靶血管成功再通的标准为改良脑梗死溶栓分级（mTICI）为2b或3级。也可采用术后90天mRS 0-2分的比率作为主要评价指标。

靶血管是否成功再通及mRS评分均由临床医师及独立于临床试验的中央读片室分别进行评价，评价结果不一致时，以中央读片室的评价结果为准。

单组目标值设计，注册申请人除设定主要评价指标（如术后靶血管成功再通率），还需考虑主要安全性评价指标，如90天全因死亡率和术后24（18-36）小时内症状性颅内出血发生率的复合安全性评价指标。

次要评价指标。包括：手术开始至靶血管首次再通时间、术后24小时及7天/出院时NIHSS评分较于基线变化、术后90天mRS 0-2分的比率（如作为主要评价指标可不考虑）、术中靶血管成功再通比率、颅内取栓支架的临床使用性能评价（推送性能、回撤性能等）等。

安全性评价指标。包括：24小时症状性颅内出血发生率、24小时内非症状性颅内出血发生率、24小时蛛网膜下腔出血发生率、24小时内死亡率、脑疝发生率、症状性和非症状性脑出血发生率、实质性出血I型及II型发生率、7天内症状性颅内出血发生率、术后90天全因死亡率、器械缺陷发生率、不良事件及严重不良事件发生率等。

不良事件包括但不限于：出血转化，血管穿孔，血管破裂、穿支撕裂，新发部位栓塞，血管再闭塞，高灌注综合征，血管痉挛，动脉夹层，以及应激性溃疡，心血管并发症，穿刺部位并发症等。

随访时间。一般建议术后即刻、术后24小时、术后7天/出院时、术后90天。

（五）临床试验样本量

随机对照非劣效设计示例：主要评价指标为术后靶血管成功再通率，假设对照组血管成功再通率为88%，α取0.025，1-β为80%，非劣效界值为-12.5%，试验组与对照组1:1，各组样本量107例，考虑10%脱落率，各组119例，总量238例受试者。

单组目标值设计示例：有效性指标假设术后靶血管成功再通率75%，目标值64%，所需样本量135例。安全性指标假设复合终点发生率20%，目标值30%，所需样本量153例。取两者最大值，考虑10%脱落率，总样本量169例。

（六）其他注意事项

说明书中需明确申报产品上市前临床试验信息，包括试验目的、设计、受试人群、样本量、评价指标、结果概述及结论（包括不良事件发生情况）。

建议结合产品预期适用的血管部位考虑入组受试者分布，前循环大血管包括颈内动脉、大脑中动脉M1和M2段，后循环大血管包括椎动脉和基底动脉。同时包含前后循环的，建议分组分析，每个血管部位数量至少不少于3例。

建议根据NIHSS评分（如＜15分，15-20分，大于21分）对足够数量的受试者进行分层随机化，确保试验组和对照组分布相似。

申报产品预期用于缺血性脑卒中患者发作8小时后（如16小时内或24小时内），需明确具体时间窗，针对不同时间窗的适用人群明确具体样本量。8小时后适用人群建议采用前瞻性随机开放平行对照优效性设计，试验组为机械取栓+标准药物治疗，对照组为标准化药物治疗。

颅内取栓支架如有境外临床试验数据，符合我国注册相关要求，遵循伦理、依法、科学原则，且数据科学完整充分时，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》提交。