《隐球菌抗原检测试剂注册技术审查指导原则（征求意见稿）》

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隐球菌抗原检测试剂

注册技术审查指导原则

（征求意见稿）

本指导原则旨在指导注册申请人对隐球菌抗原检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。

本指导原则是对隐球菌抗原检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、范围

    隐球菌病是一种由隐球菌感染引起的深部真菌病，可累及全身多个系统。隐球菌属（Cryptococcus，有性期称线黑粉菌属）隶属于真菌界，双核亚界、担子菌门、伞菌亚门、银耳纲、银耳目、银耳科，有性期隶属于担子菌门、线黑粉菌目、线黑粉菌科。属内包括近70个种，其中对人致病的最主要病原菌是新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）和格特隐球菌（Cryptococcus gattii）。根据新生隐球菌荚膜多糖成分和生化方面的差异，将新生隐球菌分成2个变种（新生隐球菌新生变种C.neoformans var.neoformans和新生隐球菌格鲁比变种C.neoformans var.grubii），按血清学分为A、B、C、D和AD型5个型。其中新生变种为血清D、AD型，欧洲、南美洲流行；格鲁比变种为血清A型，全球流行；新生隐球菌为血清B、C型，在热带\亚热带\温带流行；我国血清型主要为A型。此外，还发现了新生变种与格鲁比变种的杂合体（血清型AD）。隐球菌的基因型包括新生隐球菌的VNⅠ、Ⅱ、Ⅳ、B 和格特隐球菌的VGI-VGIV。两种隐球菌的无性繁殖体均为无菌丝的单芽孢酵母菌,在体外为无荚膜或仅有小荚膜, 进入人体内后很快形成厚荚膜, 有荚膜的隐球菌菌体直径明显增加,致病力明显增强。隐球菌荚膜的主要成分荚膜多糖是确定血清型特异性的抗原基础，并与其毒力、致病性及免疫性密切相关。隐球菌是一种机会感染性真菌，主要侵犯免疫力低下及免疫缺陷人群，也可发生于免疫正常者，可以感染人体的任何组织和脏器，最常见的部位是中枢神经系统，其次是肺部和皮肤。目前, 在免疫抑制患者中, 隐球菌感染的发病率约为5%～10%,在AIDS患者中, 隐球菌的感染率可以高达30%;而在免疫功能正常的人群中, 隐球菌的感染率约为十万分之一左右。

    中枢神经系统隐球菌感染通常表现为脑膜炎或脑膜脑炎, 极少数表现为单个或多个局灶性肿块损害(隐球菌肉芽肿)，中枢神经系统感染可伴发肺部或其他播散性感染, 但大多数不伴有其他感染的临床表现。通过对脑脊液样本进行培养、墨汁染色涂片可明确中枢神经系统感染诊断。 

隐球菌感染中枢神经系统外的器官和部位，肺和皮肤是常见的两个部位。肺是隐球菌感染的主要门户，肺隐球菌感染的临床表现多种多样, 可从无症状的结节到严重的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。皮肤隐球菌感染根据感染来源, 可以分为原发性和继发性感染两种。继发性隐球菌感染一般预示已经发生播散性隐球菌感染, 主要来源于血行播散, 提示感染严重。确诊主要依靠组织病理检查和病原学涂片和培养。血清隐球菌荚膜多糖抗原检测阳性有临床疑似诊断价值。

 隐球菌感染的病原学及实验室检测包括隐球菌的微生物学鉴定，隐球菌病的免疫学诊断（血清学实验），隐球菌的药物敏感试验和隐球菌病的组织病理学。其中隐球菌病的免疫学诊断（血清学实验）临床上常用的为隐球菌荚膜抗原检测，其方法有乳胶凝集试验（latex agglutination test ，LA） 、酶联免疫分析法（enzyme immunoassay ，EIA）及侧流免疫层析法（lateral flow immunoassay ，LFA）等。隐球菌荚膜抗原检测可辅助诊断隐球菌感染，隐球菌荚膜多糖抗原阳性提示隐球菌感染，脑脊液滴度的高低可提示疾病的严重程度。隐球菌荚膜抗原检测因其简单、快速已经是目前国内临床辅助诊断隐球菌感染最常用的方法之一。

本指导原则所指隐球菌抗原为隐球菌荚膜多糖抗原，适用于利用酶联免疫法、乳胶凝集试验和侧向免疫层析法等基于抗原抗体反应原理，对来源于血清和/或血浆和/或全血和/或脑脊液等人体样本中的隐球菌荚膜多糖抗原进行体外定性检测的试剂。结合临床和其他实验室指标，可用于隐球菌感染的辅助诊断。如涉及半定量检测试剂，或待测样本类型为血清、血浆、全血、脑脊液外其他样本类型的（如尿液、肺泡灌洗液），应根据申请的预期用途设计临床试验进行验证。可适量参考本指导原则相关要求。

隐球菌抗原检测的准确性至关重要，不正确的检测结果可能导致对患者管理决策失误，假阴性结果可能导致诊断不及时而延误治疗，假阳性结果可能导致不必要的干预措施。申请人应建立良好的产品性能，并对安全性和有效性进行科学合理的验证。

指导原则仅包括对隐球菌抗原检测试剂申报资料中部分项目的要求，适用于进行产品注册和相关许可事项变更的产品。其他未尽事宜，应当符合《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）（以下简称《办法》）、《体外诊断试剂注册申报资料基本要求》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）等相关法规和文件的要求。

二、注册申报资料要求

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