可吸收止血微球注册如何做同品种比对临床评价？

可吸收止血微球是由马铃薯淀粉经过交联等一系列化学反应制得的一种多微孔多聚糖微球，属于一种辅助止血材料，在微球上产生“分子筛”效应可以快速地吸取血液中的水分，并且使得血液里边的血小板、凝血因子以及纤维蛋白在微球表面出现局部浓集的现象从而激活并且加速人体自身的凝血过程；另外由于微球吸水后体积增大所以会对周围的血管起到一定的机械压迫作用来帮助止血；用作手术过程中加压、捆扎或者其他常规止血方法失效或者无法使用的情况下所使用的辅助工具，在处理毛细血管、静脉及动脉出血的时候都可以应用到。该产品的分类编码是14-08-01，属于第三类境内医疗器械，并没有被纳入到《免于开展临床试验医疗器械目录》（2025年第19号公告）之中，临床评价推荐路径为同品种比对临床评价。

一、结构组成：

该产品的构成部分为可以被人体吸收的止血微球。本品是从马铃薯淀粉中提取出来的，并且经过了交联（一般用环氧氯丙烷进行交联）、一系列其他的化学反应来制造出来的一种物质，它的主要成分是多微孔多聚糖（也就是多微孔淀粉微球）。根据装量的不同，有0.25g/支、0.5g/支、0.75g/支、1.0g/支、1.5g/支、2.0g/支、2.5g/支、3.0g/支、5.0g/支等多种规格的产品。经过辐照灭菌后的一次性用品。

二、注册和同类产品比较临床评价要点：

（一）产品的种类以及相关的法律法规和标准：该产品的分类编码是14-08-01（属于14注输、护理和防护器械-08可吸收外科敷料（材料）-01可吸收外科止血材料，品名举例有可吸收止血微球、多微孔多糖可吸收止血粉、可吸收性止血材料等等），管理类别为第三类。根据《医疗器械分类目录》（2017年第104号公告）、《医疗器械分类目录》调整公告（2023年第101号），本产品属于可吸收外科止血材料，应当按照《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）的要求向国家药品监督管理局申请注册。由于没有专门针对该类产品的产品注册审查指导原则，在进行注册审查的时候可以参照《可吸收止血材料产品注册技术审查指导原则（2022年修订版）》以及《外科用止血材料注册技术审查指导原则》等相关内容。产品的标准包括以下内容：GB 18280.1-2015《医疗保健产品灭菌 辐射 第一部分：医疗器械灭菌程序的设计、验证和常规控制要求》，适用于辐照灭菌；GB/T 19633.1-2015《最终灭菌医疗器械包装》，适用于最终灭菌医疗器械包装；GB/T 16886.1-2022以及其后续标准《医疗器械生物学评价》，其中包含细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、急性全身毒性、亚慢性/慢性毒性、植入反应、遗传毒性、致突变、致癌性、血液相容性（溶血、凝血、血小板激活）等项目，适用于体内可吸收植入部件；GB/T 16886.13-2017《医疗器械生物学评价 第十三部分：聚合物降解产物定量分析方法》，GB/T 16886.16-2013《医疗器械生物学评价 第十六部分：降解产物和可沥滤物毒理学研究设计》，GB/T 42062-2022《医疗器械风险管理和控制在医疗器械中的应用》，YY/T 0246-2023《可吸收性外科止血材料》（如果需要的话），《中国药典》中关于原料淀粉和辐照剂残留项目的检测，GB/T 6543-2008《运输包装用单瓦楞纸箱、双瓦楞纸箱》、GB/T 4857系列《包装 运输包装件基本试验》以及有关原料淀粉、交联剂（环氧氯丙烷）、辐照工艺、灭菌、包装等其他的国家标准或者行业标准。

（二）材料和生物相容性评价：该产品的类型是体内可以吸收的止血材料（III类植入性止血材料），微球与血液和组织接触后，在体内经过水解或者酶解等方式被逐步分解掉（一般情况下降解时间在几天到几周之间）。按照GB/T 16886.1-2022的要求来系统地开展体内可吸收材料的生物相容性评价工作，包括细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、急性全身毒性、亚慢性/慢性毒性、植入反应、遗传毒性、致突变性、致癌性、血液相容性（溶血、凝血、血小板活化、补体激活）、局部炎症反应以及免疫反应等等项目的内容。原料淀粉（马铃薯淀粉）的来源、纯度、淀粉结构（直链/支链比）、杂质（蛋白质、脂肪酸、灰分等）要加以确认；交联剂环氧氯丙烷残留量以及反应副产物要严格把控，并且按照GB/T 16886.18来进行材料化学表征；降解产物（葡萄糖、寡糖、麦芽糖等）的毒副作用需要评估；微球所具有的多微孔结构（孔径大小、孔隙率高低以及比表面积多少）对于其吸水倍率和凝血激活能力的影响也要予以证实；产品的止血效果是否适用于毛细血管、静脉和动脉止血，以及对于凝血功能障碍患者是否有用也需要确定下来；产品的禁忌症或者不适合的人群要在说明书上注明，比如对淀粉过敏的人群。

（三）灭菌和保质期：经过辐照灭菌的产品是一次性的。辐照灭菌要按照GB 18280.1-2015的要求进行开发、确认以及常规控制，并且无菌保证水平(SAL)不能超过10⁻⁶；需要证明辐照剂量对于微球的化学性质(多微孔多糖的分子量、交联度、降解特性)，物理性质(多微孔结构、吸水倍率、粒径分布)，生物学性质(生物相容性)没有影响；还要考察辐照是否会对淀粉分子链造成破坏以及是否会影响凝血激活的能力；最后要检验辐照之后产品的货架期内吸水倍率、粒径分布情况以及灭菌剂残留状况和包装完好程度等。货架有效期验证应当依照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》的规定来实施加速老化和实时老化的测试工作，包括但不限于包装完整性的检测（依据GB/T 19633或者YY/T 0681标准），产品的无菌状态保持情况，微球颗粒大小的变化规律以及多孔结构稳定性的判断，吸水倍率不变的情况下的观察记录，凝血激活功能是否受到影响等等，并且还需要做运输模拟实验来检验产品的耐久性，在震动、摔打和温度湿度交替变化的情况下看它会不会出现破损或者失效的现象。

（四）性能测试和结构功能：可吸收止血微球的主要性能要求如下：①微观结构方面要满足微球粒径分布符合规定的要求，有较多的微孔和较大的比表面积，并且可以通过SEM或者TEM来观察其形貌；②吸水/凝血性能方面需要考察吸水倍率是否大于等于15倍以及吸水速度如何，在体外进行血液凝固实验以检验其是否具有促凝作用，并且还要检测出内源性的凝血途径被激活的情况下的相关参数变化情况，比如PT(凝血酶原时间)、APTT(活化部分凝血活酶时间)、FIB(纤维蛋白原)和各因子活性等等；③机械性能包括流动性好、堆积密度高、便于喷洒或撒布以及适合各种医疗器械使用的特点；④化学性质方面主要是原料淀粉纯度高、交联程度大、分子量分布均匀并且没有残留的交联剂以及辐照之后产生的降解物含量少；⑤生物相容性按照GB/T 16886标准完成所有适用项目测试并特别注意体内降解产物局部和全身影响；⑥无菌和包装按照GB 18280.1的规定来检查辐照灭菌的过程以及产品的密封性，在经过辐照之后的产品性能是否有改变；⑦临床使用性能主要包括对于毛细血管、静脉和动脉出血止血的效果评价，在肝素化或者抗凝的状态下进行试验，并且考察手术过程中是否会粘连或者堵塞吸引器等情况；⑧降解周期以及降解产物清除情况。⑨放行控制：出厂检验包括外观、装量、粒径分布、吸水倍率、酸碱度、水分、无菌（按批放行）等内容。

（五）临床评价路径：本产品（可吸收止血微球，生产日期为2021年8月1日）没有被纳入到《免于进行临床评价医疗器械目录》里去——该目录里面并没有“可吸收止血微球/多微孔多糖可吸收止血材料”这个单独的条目。根据《医疗器械临床评价技术指导原则》（2021年第73号公告发布）、《关于医疗器械临床试验审批有关事宜的通知》的要求，《医疗器械临床评价技术指导原则》和《关于医疗器械临床试验审批有关事宜的通知》都要求本产品的临床评价应当采用同品种比较的方法来完成，在基本原理上（多微孔多糖分子筛效应+凝血激活+机械压迫止血）、结构组成上（多微孔多糖微球）、材料上（马铃薯淀粉交联衍生物）、用途上（手术中的辅助止血，毛细血管、静脉、动脉出血）等方面都是一样的，因此可以参照同种产品比较的方式来进行临床评价，并且具体的途径要按照《医疗器械分类目录》子目录14的相关产品的临床评价推荐路径来执行。（2022年第20号公告）。同种器械应该具有以下特点：

1.相同的使用范围，在手术过程中起到辅助止血的作用，适用于毛细血管、静脉和动脉出血的情况。相同的机制：多微孔多糖分子筛效应、内源性凝血激活和机械压迫；

2.相似或者相同的结构组成：多微孔多糖微球/粉末；

3.相似或者相同的原材料：马铃薯淀粉经过交联制成；

4.相似或者相同的灭菌方法：辐照灭菌；

5.相似或者相同的规格系列：按照装量为0.25～5.0g/支等等进行分类，并且要考察吸水倍率以及凝血激活的能力，在此之后还要研究降解周期以及降解产物的安全性，在手术过程中是否可以使用，在给凝血功能障碍患者用的时候有没有问题。

根据《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》和《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》，进行等同性的论证工作，完成差异性的研究（比如交联工艺的不同、粒径分布的不同对于止血的效果和安全性的验证），并且写出临床评价报告，要注意到止血不成功、过敏反应、局部炎症反应、感染、交联剂残留毒性、降解产物毒性、血栓形成/血管栓塞的风险以及术后长时间跟踪观察后的不良反应等问题。

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